📺 Séance du 3 février 2026

de Je crois qu'on va Voilà. Bien, merci. Si vous voulez bien prendre place et vous installer que nous puissions ouvrir la séance.

Merci de vous installer, s'il vous plaît. Oui oui. Bien merci de prendre place.

Bien bonjour à tous. Bienvenue donc à cette séance du du 3 février que nous allons ouvrir par le traditionnel la traditionnelle approbation du procèsverbal de la séance de mardi dernier le 27 janvier. Qui c'est contre ?

Qui s'abstient ? Personne veut prendre la parole sur un rectificatif ou un additif. Très bien.

Donc le procès verbal de la science du 27 janvier est adopté à l'unanimité. Et je passe la parole au secrétaire perpétuel pour la correspondance. Merci monsieur le président, ce sera rapide.

On a reçu des remerciements pour le le communiqué qui avait été publié par l'Académie et et France Université pour une régionalisation de l'internat en médecine. Donc des remerciements de Jean-Carle Grelier qui est député de la SART, de Catherine Blériti qui est sénatrice de Moselle, Sonia de la Prévuté qui est sénatrice du Calvados et Martine Berté qui est sénatrice de Savoie. Et je vous rappelle que demain, on a une réunion avec la conférence des doyens sur la la formation euh donc qui aura un rapport avec ces sujets.

Et puis je voudrais vous annoncer la création d'un groupe de travail humanité et étude médicale pour un enseignement répondant aux besoins de l'exercice professionnel qui est rattaché à la commission 10 et qui sera coordonné par Patrice Dio et Philippe Rusnevski. Merci. Bien, merci beaucoup monsieur le secrétaire perpétuel.

Et donc nous allons maintenant écouter les loges de notre regretté confrère le professeur Claude Urier, personnalité très marquante de notre vie nationale mais aussi de notre académie de médecine. Et cet éloge sera prononcé par Jacques Hubert en même temps par la pensée avec Patrick Nett qui est en visio conférence. Jacques tu as la parole.

Monsieur le secrétaire perpétuel, le secrétaire, monsieur le président, monsieur le vice-président, monsieur le trésorier, euh mesdames, messieurs les académiciens, chers collègues, mesdames, messieurs. Et il revenait à Patrick Netter, doyen honoraire de Nancy et membre de notre compagnie de prendre la parole mais il vous demande de l'excuser de ne pouvoir être présent aujourd'hui pour prononcer l'éloge du professeur Claudier. Nous l'avons conçu ensemble et il m'a demandé de vous en faire lecture.

Le professeur Claudier, médecin pionnier de la néphrologie, législateur d'avant-garde et humaniste engagé a marqué de son empreinte la médecine française contemporaine. Il est né le 24 mai 1930 à Nancy où il effectue des études brillantes du lycée Henri Pointcarré à la faculté de médecine. Je salue la présence du professeur Stéphane Zilier, le doyen actuel de notre faculté de médecine de Nancy.

Claudurier est un Laurin fier de l'être et il est resté nancéen malgré ses lourdes tâches dans la région parisienne. Pendant ses loisirs, sa formation musicale lui permet de participer comme violence. Je l'ai découvert à l'orchestre du lycé point carré et comme ténor dans une chorale puis lors de revue de l'internat.

On le on le reconnaît, je pense à l'extrême gauche de la du groupe et un petit peu plus un peu plus loin, on reconnaît aussi déjà Alain Arcan qui a été président de notre compagnie. À 15 ans, il rencontre Christian, amatrice comme lui de musique mais aussi de tennis, de ski. Il l'épousera en juillet 1951.

Christian, son épouse, n'a pas pu se déplacer mais peut-être avec nous en visoconférence. C'est ce que vous m'avez m'a dit sa famille. Ils auront trois fils Dominique, Jean-François et Philippe qui leur donneront sept petits enfants.

Je les salue tous ici. Madame Thérèse Benoît, la sœur de Claudurier devait venir mais âgé de 94 ans, elle a quelques petits soucis de mobilité. Interne des hôpitaux de Nancy, il soutient sa thèse d'exercice en 1958 sur les perturbations ioniques de l'électrocardiogramme, sujet qui montrait déjà son intérêt pour le fonctionnement rénal.

Visionnaire, il s'oriente vers la néphrologie, discipline alors émergente qu'il contribue à structurer au CHU de Nancy dès les années 1960 en y fondant un des tout premiers services hospitaliers de néfrologie en France. Il est nommé professeur agrégé en 1961 avec une petite équipe. Il se bat pour l'ouverture d'un centre de dialyse chronique et la création d'une unité de transplantation rénale au CHU de Nancy.

Il participe avec son ami de lycée que est d'internat Alain Larcan à la mise en œuvre du rein artificiel pour traiter traiter l'insuffance rénale aigu. Et le 18 septembre 1970, la première remodialyse chronique est débutée chez un patient qui venait de sombrer dans le coma. 3 semaines plus tard, le 9 octobre 1970, la première greffe rénale de la région est réalisé avec ses collègues Paul Guimin, urologue, mon maître, et François Stref, responsable du laboratoire Achella au centre transfusion. véritable exploit médical puisque Nancy est la deuxième ville de province à se lancer dans un tel programme.

Claudurier introduit aussi des techniques innovantes telles que l'immunofluorescence, la biopsie rénale qu'il est allé allé apprendre à Toulouse. Son engagement ne se limite pas à la technique soucieux des patients. Il développe une approche globale, humaine, économique et sociale de la néphrologie.

Il fondent en 1972 l'Altir, association Lauren pour le traitement de l'insuffance rénale dont l'activité s'est rapidement développée avec actuellement plus de 500 patients pris en charge. Il a mis fin à sa carrière universitaire en 1996 en confiant son service à madame le prof la professeur Michel Kessler qui allait suivre les grands principes de son enseignement. rigueur dans la démarche médicale, prise en charge du malade dans toutes ces dimensions et sens du travail en équipe.

Merci Michel d'être présente. Ce souci du bien commun conduit logiquement Claudier à l'engagement politique. Pourquoi ce choix d'entrer en politique ?

Il a d'abord l'exemple de son père pharmacien qui était très attentif aux situations de pauvreté dans son quartier et qui devint adjoint au maire de Nancy. À ceux qui lui posaient la question, il répondait que sans la politique, il est difficile de venir au secours de ceux qui souffrent. Une profonde foi chrétienne le poussait à être attentif aux autres et en particulier aux plus souffrants.

Élu conseiller général de Nurtmosel en 73, il en devient président. Il est également conseiller régional et sénateur de 83 à 2001. Je salue ici le le docteur Califé Califé, sénateur de Moselle qui est présent en en son nom propre car il a travaillé avec Claude Durier, vice-président du groupe amitié France Liban et le docteur califé représente aussi aujourd'hui le Gérard Larchet, président du Sénat.

Enraciné dans les réalités locales, il est également maire de Vroncour. Village de 264 habitants où la famille a acquis une résidence secondaire. Membre de l'Académie Laorine des Science et de l'association des Émérites de l'université de Laoren, il participe à la vie intellectuelle laine.

Les présidents de ces sociétés, monsieur Jean-Marie Parisi et monsieur Jean-Brin Bellu, sont présents. Membr sociales au Sénat, il s'y distinguent par sa rigueur, son indépendance et sa capacité à construire des consensus. au-delà des clivages et il en devient l'une des figures incontournables.

Claudurier défend une approche transpartisane respecté par tous, non encarté mais de sensibilité centriste, il collabore avec des parlementaires de tout bord comme Franck Seruscla ou Alaincles socialiste. Son œuvre législative est considérable. Il est l'auteur ou co-auteur de trois lois majeures.

La loi la loi Urier Urier Serusclat, première loi française de bioéthique qui encadre la recherche biomédicale et introduit la notion de ce consentement éclairé. Elle a transformé la pratique de nos essais cliniques. La loi de sécurité sanitaire 1998 qui établit l'Afsaps, l'AFSA, l'Institut de veille sanitaire, la loi de 2002 sur l'alléa médical à l'origine de l'ONIAAM qu'il préside de 2002 à 2008.

Sébastien Leloup, directeur de l'ONIAAM actuel, regrette de ne pas être à nos côtés. Il rappelle que Claude Urier a été le premier président de l'ONIAM, établissement qui lui doit beaucoup. Au-delà de ces textes emblématiques, Claudurier contribue activement à la réflexion éthique nationale et internationale.

Il siège au comité d'éthique CCNE. Le professeur Jean-François Desfressi, je ne sais pas s'il est là, est membre de l'académie et est actuel président de du CCNE. Claude Urier siège également à l'UNESCO et à l'Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et technologiques à l'OPEXT.

Stéphane Piedénoir, l'actuel président de l'OPEX nous prie de l'excuser. Jean-V Leed Deéo, député de Mémoiselle qui a été président de l'opex à plusieurs reprises, a malheureusement été empêché également. Je salue salue aussi monsieur Gaillard qui devait être là et monsieur monsieur Potier, député de Mémoiselle.

Claudurier est conseiller d'État en service extraordinaire de 2002 à 2006. Il joue un rôle majeur dans l'élaboration de la législation sur les cellules souches, le clonage et la procréation médicalement assistée. Appelé en 2001 à présider le conseil d'administration de l'Institut Curry, il y œuvre pendant 12 ans à la modernisation de l'institution, à la fusion avec le centre René Hugnin et inaugure le nouveau centre de protonthérapie Orset.

Il préside également le cancéropole Île-de-France de 2004 à 2007. Sa présidence est saluée par pour son efficacité, sa hauteur de vue et son engagement bénévole. L'Institut Curry est aujourd'hui bien représenté avec l'actuel et l'ancien président, messieurs les professeurs Alain Puisieux et Pribé, ainsi que le docteur Marc Estèv, ancien directeur général de l'ensemble hospitalier de l'Institut Cury.

Claudurier incarne une médecine éclairée, rigoureuse, ouverte au monde et aux autres. Sa droiture, sa modestie, sa pédagogie et son sens de l'État ont fait de lui une figure respectée au-delà des des clivage. Il ne recherchera jamais les honneurs, mais ses pères lui rendront hommage.

Il était officier de la Légion d'honneur, grand croix de l'ordre national du mérite, chevalier des palmes académiques. En 2015, il est élu membre Noris Cosa de notre compagnie. Daniel Couturier, secrétaire perpétuel, avait chargé du rapport Bernard Charpentier et René Mornex et c'est Pierre Béet qui avait prononcé le discours d'accueil.

Sa participation aux séances était active, y compris en visoconférence pendant la période Covid, puis quand sa santé ne lui a plus permis de faire les déplacements sur Paris. Ses avis étaient très respectés. Il s'est éteint à Nancy le 27 octobre 2024 à l'âge de 94 ans.

Le professeur Claudier laisse une œuvre durable, une éthique de l'engagement et un exemple d'humanité au service de la science et de la société. Je vous remercie. [applaudissements] Merci beaucoup Jacques et merci à Patrick Netter qui est en visio de ce très bel hommage à notre confrère Claudier et je j'invite la famille et ses amis à partager quelques instants avec nous dans le salon l'ermite au rez-de-chaussée.

La séance est suspendue pendant 10 minutes. Nous allons reprendre la séance. Merci de reprendre vos fauteuils avait disparu.

Bien, merci beaucoup. Donc nous allons maintenant aborder la séance dédiée d'aujourd'hui. Malformation vasculaire, approche thérapeutique récente en lien avec une nouvelle classification phénotype généotype, séance organisée par Brigitte Dren à laquelle je laisse la parole.

Monsieur le président, monsieur le secrétaire général, mesdames et messieurs les académiciens, je vais vous introduire en quelques minutes les malformations donc vasculaires et vous expliquer pourquoi étant plus cancérologue, il y a quand même un lien entre les deux. Les malformations vasculaires il y a moins de 15 ans. C'est un ensemble de pathologies rares que vous voyez hétérogène complexe dont l'impact fonctionnel et esthétique pouvait être considérable voire mettre en jeu le pronostic vital.

C'était une compréhension essentiellement descriptive fondée comme vous le voyez sur la clinique, on avait l'imagerie et l'hémodynamique. Une prise en charge qui reposait principalement sur des approches locales chirurgie, sclérothérapie, laser, parfois efficace mais souvent insuffisante dans les formes étendues, syndromiques ou récidivantes. Si on résume cette diapositive, on peut dire malformation vasculaire il y a moins de 15 ans, une prise en charge essentiellement palliatique.

Aujourd'hui, tout a changé. En effet, il y a un changement de paradisme profond exactement comparable à ce qui s'est produit en oncologie et le pont avec l'oncologie et sur un plan thérapeutique. Il y a une utilisation qui s'est faite du séquenchage à haut débit de la génétique somatique biologie des cellules endotéliales.

On a vu apparaître des modèles expérimentaux et on a pu ainsi arriver une identification des mécanismes moléculaires intimes responsable de ces anomalies qui vont vous être présenté. La majorité des malformations vasculaires aujourd'hui, on le sait, sont liées à des mutations soit germinales, soit somatiques qui affectent des voies de signalisation impliquées dans l'angiogénèse, la lymphoangiogénèse et la prolifération cellulaire. On est donc passé à une prise en charge mécanistique, une médecine de précision et ce en moins de 15 ans.

Juste pour illustrer deux grandes voies émergent et vont vous être présenté aujourd'hui. La voie PI3 KT MTOR, vous voyez qu'on rejoint tout à fait l'oncologie impliqué dans les lésions influents et les syndromes de surcroissance et la voie race malkinquinase plus souvent associé aux lésions affluides. Ça a donc transformé et c'est ce que l'on va vous montrer cet après-midi, c'est comment ces avancées fondamentales aujourd'hui ont transformé complètement la prise en charge de ces malformations vasculaires et comment aujourd'hui on a une vision qui est intégrée qui va de la classification phénotypique par laquelle nous allons commencer jusqu'aux thérapies ciblées.

Et c'est ce programme là que vous allez voir. Et j'en profite pour remercier le professeur Ando Martin qui quand je lui ai proposé de faire cette séance et bien m'a aidé bien sûr du fait de son domaine de compétence. Vous allez avoir les données récentes sur la péthophysiologie, un ficus sur les proses et les nouvelles approches thérapeutiques des malformations vasculaires et une conclusion.

On est donc en fait dans la multidisciplinarité. Pourquoi ? garder Ando Martin, professeur de dermatologie qui a donc travaillé beaucoup sur cette classification qu'elle va vous présenter, qu'elle a présenté à la société européenne à sa demande récemment, le professeur Mika Vicula, on passe au domaine de la génétique.

Il a entre autres identifié le premier gène responsable des malformations veineuses héréditaires et les premières mutations somatiques et il est intervenu également dans le premier le développement du premier modèle animal. le professeur Guillaume Canot, on passe à la néfrologie qui va vous montrer comment sa recherche centrée sur syndrome de croissance excessive lié à PIC 3CA a complètement modifié le pronostic de cette maladie et abouti à des approches thérapeutiques. Et enfin, Laurencebourne, on aborde là la chirurgie plastique qui a participé à la mise au point du premier modèle animal de malformation et qui a travaillé énormément sur l'efficacité préclinique et préclinique de la première thérapie moléculaire.

Et donc sans tarder, je vais laisser la parole au professeur Anne Don Martin qui va vous montrer cette classification donc phénotypique et posez-la le cadre en fait de ces malformations vasculaires. Je vous laisse la parole [applaudissements] monsieur le président, monsieur le secrétaire perpétuel, mesdames et messieurs les académiciens, je vais donc vous présenter la nouvelle classification phénotypique des malformations vasculaires périphériques. Alors, les anomalies vasculaires ont une présentation très polymorphe comme vous le voyez ici et elles ont toujours été classées en deux grandes catégories, les tumeur et les malformations.

Aujourd'hui, nous nous intéressons aux malformations vasculaire qui sont présentes dès la naissance, qui sont peu ou pas prolifératifs et jusqu'à une époque très récente, il y a environ 10 à 15 ans, elles étaient considérées comme uniquement des anomalies réologiques séparées en fluent ou rapide et dénommé en fonction du vaisseau atteint veineux lymphatique artériel lymphatique mais aussi combiné et syndromique. réthiopathologie était inconnue mais on savait que 10 % d'entre elles étaient familiales plurifocales et 90 % sporadique unifocal. La plupart d'entre elles, au-delà de 50 % sont veineuses.

Alors quand on a voulu s'intéresser à l'éthiopathogénie, on s'est d'abord penché vers ce qui paraissait le plus facile au départ, c'était les malformations héréditaires. Et on s'est étonné de leur polymorphisme clinique, en particulier au sein d'humain de famille. Et sur le plan génétique, on a donc découvert qu'elles avaient un une hérédité paradominante avec un mécanisme de double hit, une première mutation germinale héréditaire du premier allèle qui fait que le sujet devient porteur et une deuxième somatique du même gène sur le deuxième allèle était nécessaire pour abolir la fonction normale du gène et voir apparaître la malformation.

Et donc on comprend déjà bien la variabilité clinique au sein d'une même famille. Certains ayant deux trois lésions, d'autres en étant couverts. Ça a été la première étape vers la découverte de l'éthiopathogénie des voies moléculaires.

On s'est ensuite intéressé aux plus fréquentes les malformations unifocales sporadiques plutôt veineux au départ et on s'est dit que s'il y avait des anomalies germinales, est-ce qu'il n'y avait pas des anomalies génétiques au sein du tissu ? et on a commencé à biopsier les tissus de ces malformations à la recherche d'anomalie somatique uniquement sans atteinte sanguine. En 2009, on a découvert que 50 % de ces malformations veusatiques avaient une mutation activatrice taille 2 et en 2015 parmi celles qui n'étaient pas muté taille 2, 20 % portaient une mutation activatrice P 3 C3.

On a donc développé des modèles animaux spécifiques afin de développer des traitements ciblés. Alors ensuite, on a continué à les biopsier, les artériels, les veineux, les lymphatiques, les combinés, tout. et on s'est rendu compte que la plupart des malformations vasculaires sont secondaires à des mutations qui activent une des deux voies intracellulaires essentielles angiogéniques.

La première, la voix de la prolifération race, mape herc que les oncologues connaissent très bien. Et la deuxième voix PI3K AKT Mtor qui est inhibé par Pitten et qui est la voie antiapoptotique. Après, on a un petit peu avancé et on on s'est rendu compte qu'en fait ceux qui étaient mutés dans la voie race, c'était plutôt les malformations d'afflux rapide comme vous voyez ici, la malformation capillaire associée à des malformations artériovées, mutation ras et puis les celles qui étaient mutées dans la voie pi 3K AKT était plutôt des malformations afflu lents, veineuses ou lymphatiques.

Et puis après, on a continué et on a étudié phénotype par rapport à gény et on a établi une stratification des différentes malformation en fonction des lokis mutés. Ainsi, les malformations unifocales ont une mutation taille 2, en général L914F, différentes des malformations veineuses multifocales sporadiques et encore différent de ce syndrome euh qui est qui n'est pas familial qui est le Blue Rober Blem Nevus qui est qui associe des malformations de de de structures un peu caoutchotiques multiples associé à des anémies souvent profondes liées à des saignements de malformation digestive associé. Et là la génétique, elle est un peu particulière puisque vous avez une double mutation 6 sur un seul allèle.

Alors la mise à jour de la classification devenait impérative. On savait que les mutations survenaient dans des cellules endotéliales vasculaires pendant la vie entre embryonnaire sur des cellules avec un génype stable et que c'était des lésions bénignes. Mais on a découvert que le type de mutation, leur moment d'apparition modifie le phénotype.

Ainsi pour les malformations lymphatiques qui sont mutées Pic 3CA, on s'est rendu compte que quand la mutation survenait précocément pendant la vie intraembryonnaire, on avait plutôt un phénotype macrochy et lorsque cerenait de façon plus darni, un phénotype microche. Voici donc cette classification qui a été très fortement discutée pendant au moins 2 ou 3 ans et qui a été finalisé en 2024, publié en 2025 par la société internationale et vous avez accès directement sur le site à cette classification assez détaillée. Alors, on trouvait toujours les tumeurs et les malformations.

On voit apparaître un une stratification un peu particulière qui s'appelle PUVA. c'est potentially unique vascular anomaly, c'est-à-dire ce sont les malformations générales étendues, complexes qui finalement ne rentrent dans aucun cadre. Et puis évidemment vous aviez les dans les malformations les flux rapides et les flux lents.

Et dans ces entités, on distingue à chaque fois les malformations isolées, multipocales ou syndromiques. Alors, les malformations à haut débit, elles ont un haut débit holcodopliaire. Les l'artériographie permet de voir le type de vaisseau atteint et l'IRM, l'extension et l'envahissement des structures de voisinage.

Les malformations veineuses ont sont affluents et ont comme risque les douleurs des thromboses et surtout les risques d'une coagulopathie de consommation avec une élévation des dédimères. Mais l'étude génétique a permis aussi de stratifier encore et de découvrir euh des sous-entités un peu différentes. Les malformation glomu veineuse héréditaires qui ressemblent mais qui n'ont pas tout à fait le même gène, c'est le gène glomuline.

Elles sont plus superficielles et n'ont pas de coagulopathie. et les malformations veineuses verruqueuses qui elles sont somatiques avec une mutation Map 3 43 caractéristique dans le tissu. Les malformations lymphatiques, elles sont à risque d'inflammation, d'infection, d'écoulement.

Elles sont macro ou microchistiques ou les deux comme vous le voyez sur cette sur cette diapositive. Et enfin les bien sûr ont été classés dans cette catégorie, les lymphédèmes primaires ou secondaires. Les malformations capillaire, elles sont importantes parce qu'il a fallu les décrire.

Ça c'est assez dermatologique. Elles peuvent être soit isolées, une tache rouge, bien être incluses dans un syndrome. Et donc il fallait bien les décrire parce que leur la façon dont elles se présente nous oriente vers le diagnostic.

Elles peuvent être géographiques de rose jusqu'au rouge foncé voire violet. Elles peuvent être réticulées, plus ou moins étendues ou atrophiques comme dans la cutis marmorata. Enfin, les combinés lymphaticneuse, lymphatico capillaire lymphatique et veineuse mais surtout la l'importance ce sont les syndromiques et en particulier le groupe des malformations Pic 3CA muté, Pic 3CA related overgrow syndrome dont le plus connu est le syndrome de clipple trénoné. qui est cette malformation capilaro lymphaticoveuse avec hypertrophie des partimoles et allongement des membres.

Mais vous avez d'autres phénotypes mais je ne vais pas dévoiler le sujet du professeur Canot. En conclusion, cette nouvelle classification permet aux différents médecins des équipes interdisciplinaires de parler le même langage. Les études phénotypes gényes ont permis une stratification des différentes entités grâce au progrès de la du séquençage génétique, la le Next Generation Sequencing, le NGS.

À cette classification, on a adossé un glossaire descriptif enrichi d'un atlas iconographique pour rendre les entité plus parlante, plus facile pour toutes les spécialités. Et enfin, il faut voir que cette classification est clinique, que la génétique est une aide confirmant le le phénotype observé car on sait qu'une même mutation peut entraîner des phénotypes différents comme on voit avec Pic 3CA, Clipol Trénoné ou Pros. Enfin, les malformations vasculaires sont bénignes, peu proliféantes, mais elles partagent des mutations génétiques retrouvées dans certains cancer.

Mais dans les malformations vasculaires, les multations siègent au sein de cellules endothéliales embryonnaire avec un génome stable. Dans les cancers, les mutations vont toucher des cellules saissantes avec d'autres mutations génétiques sous l'influence d'un exposome. Je vais donc je vous ai donc mis le planté le décor mis le cadre de base pour vous faire rentrer dans cette dans ce domaine.

Mika Vicula, notre généticien a découvert au sein de son laboratoire la plupart des gènes qui ont été découverts dans les malformations vasculaire et il va vous faire rentrer dans l'histoire de la génétique. Et puis le professeur Boun et le professeur Cano vont vous montrer toutes les conséquences sur la prise en charge de ces malformations que ces découvertes génétiques ont permis de faire et combien ça a amélioré le confort de nos patients. Je vous remercie [applaudissements] bien merci beaucoup de ces belles belles images, j'allais dire mais horrible image également quand même et en tous les cas de cette communication que je livre à vos questions et vos discussions.

Qui veut intervenir et poser une question à madame Martin Bernard Charpentier ? Merci beaucoup monsieur le président. Merci beaucoup madame.

Juste pour paraphraser le père Joseph et le Vatican, combien de divisions ? Combien ça représente combien de malades apparentes dans toutes ces formes là à la fois en France et en Europe ? Alors les malformations vasculaires sont considérées comme des maladies rares, hein.

Donc il y a une il y a elles sont assez ce qu'il faut qu'on et puis le la quantité de malades que nous voyons dépend des centres parce qu'en fait maintenant on est regroupé en centre. Moi je ne sais pas combien vous vous envoyez. En général, moi j'envoie vous envoyez le double de nous.

Moi je j'envoie beaucoup. Quand on est dans les centres, on a l'impression qu'il y en a beaucoup. Mais je crois que ça fait moins de un sur un 20000. malformations capilla oui alors c'est il y en a qui sont beaucoup plus fréquentes comme les malformations capillaires et puis il y en a qui sont beaucoup plus rares comme les Kait les clip trénoné les pros que nous voyons.

Mais là c'est beaucoup moins ce qu'il faut que l'on sache c'est que ces patients rentrent dans une véritable errance parce que finalement c'est très mal connu. Et donc on voit des patients qui vont aller d'un endroit à l'autre. On peut pas le prendre en charge leur douleur, on peut pas prendre en charge parce que c'est pas bien connu.

Voir on fait des gestes chirurgicaux délétaire. Mais vous avez un registre ou non ? Euh on est en train de d'y réfléchir sur à l'échelle européenne et on a commencé à à le construire.

Euh c'est très difficile de construire un registre pour des tas de raisons juridiques, mais on va Oui, on a il y a maintenant une il y a ce qu'on appelle un ERN, un European Reference Network qui nous permet de regrouper déjà tous nos patients et ça permet aussi de faire des études et de d'essayer de certains médicaments et de pouvoir échanger aussi sur ce qu'on a sur nos patients. Merci beaucoup. Il y a-t-il une autre ?

Oui. Pierre-françois Plouin. Oui.

Votre réseau et la combinaison de la clinique et de la recherche des mutations génétiques a permis de remembrer finalement ces maladies très diverses. Maintenant, vous dites que c'est une classification qui est clinique, mais est-ce qu'on a encore besoin de faire des biopsies ? Et est-ce que ces biopsies sont dangereuses ?

Alors, les biopsies ne sont pas dangereuses quand on sait sur quoi à peu près on va les faire. C'est vrai, mais euh c'est ces biopsies ne sont pas dangereuses parce queon prend un bout un petit bout de tissu, les malformations sont le plus souvent superficielles. Il faut être très vigilant avec les malformations artériovéuses.

Maintenant, en fait, quand un centre s'ouvre d'anomalie vasculaire, il va faire beaucoup de recherche génétique et il va se faire l'œil. Mais quand on est un centre un peu expérimenté, on en fait beaucoup moins et on les et en plus on les on les dém quand ce quand ça rentre pas dans nos cases mais en fait dans la plupart des cas on a pas trop besoin ou bien pour rentrer dans des protocoles thérapeutiques puisque vous allez voir qu'aucune de ces médicaments dont on vous parle n'a la mm dans ces indications. Merci beaucoup.

Oui, Pierre Corvol sur votre gauche là-bas. Merci beaucoup pour votre présentation. Euh donc vous faites une classification suivant le génotype, le phénotype, mais est-ce qu'on peut pas aussi réfléchir à l'effet de certaines thérapeutiques qui sont surprenantes et qui peuvent nous mettre sur la voie de je dirais d'un mécanisme physiopathologique ?

Je pense à l'angiome néonatal avec l'effet spectaculaire des béta bloqu agir sur le facteur de transcription Sox 19 et donc c'est une autre manière de voir aussi les choses. Est-ce que ceci peut aider éventuellement dans d'autres circonstances pathologiques ? Alors, il y a deux questions dans la vae.

La première, vous vous parlez du propranolool dans les tumeurs. Les tumeurs sont véritablement des c'est ces deux parties, vous avez vu dans la classification. Aujourd'hui, on abordait avec les malformations parce que c'est déjà un très grand domaine.

Et vous avez raison, le le bétabloquant a surtout un effet antihypertenseur et un petit peu anti-angiogénie par la voie par en étant anti VGF. ça nous arrive de mettre un bétabloquant dans des malformations artériovées mais ça ne va pas euh ça n'a pas un effet spectaculaire et ça ne nous permet pas de prendre en charge ces patients, mais ça peut être une aide intéressante. Donc en fait euh on est plutôt parti de de l'écoute physiopathologique et de la génétique pour y aller. dans les tumeurs, on n' pas encore trouvé exactement leur leur enfin leur éthiopathogénie.

Et donc effectivement la découverte du propre anolol c'est une découverte par hasard de deux équipes françaises sur des patients qui étaient traités par qu' on d être traité par propranologue pour l'insuffisance cardiaque associée à l'énorme tumeur eniomateuse. Donc c'est c'est un hasard mais on n pas encore trouvé de façon aussi claire que dans les malformations l'éthiopathogénie. Oui, Philippe Rinsky.

Merci monsieur le président. Je voulais savoir si compte tenu de la physiopathologie que vous avez décrite, il est nécessaire de chercher des cancers associés. Il y a certaines certaines présentations cliniques qui le nécessitent parce que il y a des voies qui sont suppresseurs de cancer et quand on elles s'activent, ell elles désinhibent le risque de cancer.

C'est notamment chez les patients pitten mutés. Mais euh pour l'instant, pour le reste, non, on n'y a pas eu de cancer associé. Alors après euh c'est vrai que on parle de mutation génétique, on parle pas des mêmes cellules, on parle pas du même moment, il y a des tas d'autres choses.

L'exposome c'est pas pareil que le deuxième myth. Voilà. Merci beaucoup.

Il n'y a plus d'autres questions. Merci beaucoup madame. Et donc la parole est maintenant au professeur Mika Vicoula qui est à l'UCL donc à Louvin et qui est membre de l'Académie royale de Belgique.

Donc nous vous salvons doublement à ce titre également et qui va donc nous parler sur les données récentes sur la pathophysiologie des malformations vasculaires périphériques. Vous avez la parole. les membres de l'académie.

Ah, c'est moi qui doit le mettre en OK, d'accord. Voilà. Euh, tout d'abord, merci beaucoup pour cette invitation, pour cette séance.

C'est un grand honneur d'être ici aujourd'hui parmi vous. Euh je suis généticien, j'ai j'étais intéressé par des maladies cardio-vasculaires dès le début de ma carrière en médecine. Mais euh quand je suis arrivé comme un post-doctorant à Boston, j'ai rencontré cette domaine où j'ai on m'a expliqué ce domaine des anomalies vasculaires.

Et je voudrais mettre cette présentation en hommage à notre menteur John Moliken qui vient de décéder semaine passée à 87 ans et qui a écrit ce bouquin qui est notre Bible dans le domaine anomalie vasculaire. Alors, vous avez déjà entendu parler des des causes et malformations vasculaire et je vous je vais les vous présenter un peu différemment, un peu plus historiquement d'une façon. Donc quand j'étais à Bostdoc à Harvart, il y avait également euh Claire Choveline qui travaillait sur la maladie os beru et elle avait identifier en 94 94 le gène muté pour le forme 1 de malformationaire rendu et nous avons décrit la mutation pour les malformations veineuses héréditaires en 96 et après ces années, on a pu identifier les gènes pour les formes héréditaires et on compte maintenant 14 formes différents et ces mutations qui causent une perte de fonction de la protéine concerné sauf une qui est le taille 2 qui est en rouge.

Même si la mutation est présente dans tous les cellules de ces individus individus ils ont des lésions localisées et nous avons une mis hypothèse. Pourquoi est-ce que c'est comme dans certains cancers héréditaires qu'il faut y avoir un deuxième mythe ? Et en fait en 2002 nous avons identifié le premier deè hit dans une malformation glomineuse et par la suite presque dans tous ces formes familiales, une deuxième hite a été pu identifiée.

Ce qui est intéressant que le taille 2 qui en fait est une mutation activatrice, une un gain de fonction avait également besoin d'une mutation secondaire. Et nous avons pu expliquer quoi, en fait la deuxième allèle normale était perdue et ainsi dans les cellules, il n'y avait que l'allèle mutée qui était présent. Ce qui nous a mis à réfléchir, est-ce que dans les formes sporadiques qui sont beaucoup plus fréquents que les formes familiales, il ne pourrait pas y avoir seulement une mutation activatrice qui active encore plus plus fortement le récepteur et cause des formes sporadiques.

Étant donné que Laurence Bou qui est la coordinatrice de notre centre de malformation vasculaire ressec fréquemment des malformations veineuses, nous avions une série de malformations veineuses que nous avons pu étudier. Et en fait dans la moitié de cette série, un peu plus de la moitié de la série, nous avons pu identifier une mutation somatique et par la suite nous avons montré que cette mutation était plus activatrice que la mutation héréditaire. Ceci était une ouverture énorme pour le domaine parce que tout un coup tous les laboratoires anatomopathologiques qui avaient des tissus dans formol FFPE avait accès à l'ADN des tissus récrés. pendant des années et des années et vous voyez ici 2011 le syndrome Protéus était associé avec l'imitation AKT1 et ensuite plusieurs gènes et malformation vasculaire jusqu'à 2024 dans ce dia ont été identifiés ont pu être associé avec l'imitation somatique.

Ce qui fait que maintenant la diagnostic génétique est devenue courant dans tous les hôpitaux au moins universitaires et donc accès à cette diagnostic moléculaire. Quite alors pour la physiopathologie très brièvement et le professeur De Martin avait déjà fait référence à cette activation. Ici juste une démonstration à droite vous voyez le taille 2 à gauche le pic 3CA et vous voyez que si on fait un western pr si on a les cellules endotéliales qui expriment maintenant cette gène mutée ou protéine mutée nous voyons que le taille 2 est phosphorylé plus que d'habitude et en amont nous avons également une activation de voie PI3 kinase AKT mais également dans le taille de le voie erc le voie race et également en fait le PSTA qui est beaucoup moins étudié à leur avec les mutations pic à gauche on voit aussi l'activation de AKD mais pas le K ou le stat.

Si nous maintenant regardons la morphologie des cellules endotéliales qui expriment ces mutations, vous voyez à gauche pictois wild type, donc la forme sauvage, les cellules sont bien l'un côté l'autre et également avec de taille de wild type en bas à gauche, les cellules de nouveau euh prolifère de façon normale. Dans les autres quatre cages où il y a mutation soit taille 2 ou pic 3CA, les cellules endothéliales commencent à avoir perdu un contact inhibiteur entre les cellules, il commence à pousser l'un sur l'autre. Donc il y a clairement un phénotype anormal.

également la morphologie, la taille la forme est anormale. Donc on est arrivé à cette conclusion avec plein d'études dans le monde études dans le monde entier deux voies très importants. Le voix pic 3cca AKM tor à droite et la voix caras raf mapkinaz à gauche.

Et en principe même si on commence des récepteurs qui sont en haut dans la cellule taille 2 ou FP4, ces voies sont activés dans les formes familiales mais également dans les formes sporadiques et comme mentionné ce sont des voies qui sont également très activées dans les divers cancers et les firmes pharmaceutiques ont déjà développé plein de molécules pour inhiper ces voies signalisations. Le plus connu ou le plus vieux, c'est le rapamissing qui est également utilisé dans d'autres domaines. Il y a plein d'autres nouvelles molécules qui arrivent sur le marché et qui peut permettre à à imaginer de peut-être traiter de cette malformation vasculaire ces patients avec ses inhibiteurs.

Mais pour cela, on voulait d'abord avoir quelques modèles précliniques avant de passer chez les patients. Et le tout premier que nous avons fait, c'est cette malformation veineuse, un xénographe chez la souris immunodéficient. Nous avons injecter les cellules endotéliales qui exprimaient le taille de muté.

Et vous voyez à droite, il y a déjà une lésion un peu plus grande, un peu bleutée dans les gars gauche avec les cellules endotéliales normales, ce type de lésion ne se forment pas. Quand on ouvre la peau, on voit que clairement les cellules avec la mutation ont peut s'accrocher avec le système vasculaire de la souris et c'est une et il y a une hémorragie locale. Si nous regardons la histologie, ces malformations là rassemblent énormément très très bien avec les malformations veineuses qu'on voit chez les patients. qu'on a un modèle tout en le premier d'une façon pour pouvoir imaginer euh tester ces molécules.

Comme j'avais déjà mentionné, le rapamicine euh était le premier intérêt pour nous. Ça a déjà été utilisé dans plein de domaines. On connaît un spectre des effets secondaires et nous avons testé est-ce que ça pourrait empêcher la croissance de ces malformations ?

Ici, vous voyez les souris avec les malformations veineuses qui croit pendant 2 semaines. Quand on a donné rap à mine, cette croissance s'est arrêtée immédiatement. Et même dans cette période de 2 semaines de suivi, il y a une petite euh tendance de diminution.

On n'a pas le temps pour discuter tous les différents modèles et je suis sûr que professeur Gano va également discuter beaucoup des modèles qu'il a créé. Euh ce qui nous intéresse énormément également, c'est le poisson zèbre. Et on travaille avec trois équipes différents qui utilisent le le modèle poisson zèbre.

Et pourquoi ? C'est parce que dans les larves, dans les poissons zères de très jeune âge, le système vasculaire est bien visible. Si on peut cliquer les deux images et on peut suivre euh le système la le fluxin et vous voyez les Ah, ça ne fonctionne pas.

Euh ah ben voilà. Donc c'est un modèle qui est vraiment extrêmement intéressant dans le domaine vasculaire. Si on veut faire la même chose et la souris, on doit faire une fenêtre à travers la peau.

C'est beaucoup plus difficile que chez le vois sans vre. Donc juste pour parler de d'un donnée récente, cette collaboration avec Nicolas ici c'est la veine longitudinal dorsale de poisson zèbre en bleu. Et dans la maladie que nous avions décrit dans le passé le malformation capillaire avec malformation artériové, nous avons décrit deux maladies différentes.

Ils sont causés par des mutations soit dans le rasa 1 ou FP4 et donc dans cette étude nous avons inhibé on a fait mimer les mutations chez l'homme. Donc on a inhibé soit Raza 1 soit FP4. Ici déjà l'effet que a la diminution de Raza 1, vous voyez bien que cette vite dans dorsal est complètement anormal.

Il n'est plus un seul vaisseau comme il devrait. On a pu observer ces époissons que il y avait des différentes formes ici coroïdienne antérieur postérieur à notre forme de temps en temps c'était seulement antérieur et temps en temps mural ce qui mime également ces malformations vin de galien qu'on peut observer chez les nouveaux nés qui ont cette malformation extrêmement invalidante et statistiquement c'est pas les tous les trois ancêtres qui le créent mais il y a d'autres facteurs qui sont importants ici. Si encore une observation dans le rasin 1, si on peut avoir les deux, vous voyez que dans le mutant, les deux vaisseaux qui devraient se fusionner à droite ne se fusionne pas tandis que dans l'image à gauche, vous voyez que pendant le développement, il y a qu'un seul veine longitudinal qui se forme.

Et c'est là le anomalie que cause les mutations rasa 1 dans cette vaisseau très particulier. Naturellement de nouveau, ça nous amène est-ce que cette modèle pourrait essayer utiliser pour éventuellement trouver des thérapies moléculaires ? Et ce que nous avons fait, on a traité maintenant c'est euh euh poissons zèbre avecb qui était dans la voie à gauche, un inhibiteur de herc.

Et vous voyez que à gauche euh où il n'y a pas encore de traitement, les deux vaisseaux sont de nouveau séparés t les gar à droite avec cite seulement 24 he vous voyez que la fusion ça a permis la fusion de ces deux vaisseaux et la situation est normale. également avec un activateur de PI3 Kinas AK le YS49. C'était un peu surprenant mais en fait il a eu la même effet, il a pu également normaliser cette situation.

Quand on a donné les deux médicaments dans le modèle en bas qui est celle de FP4, il y avait un effet additionnel que dans le l'autre modèle de razin 1, il n'y avait pas ça. Donc il y a encore plein de choses à essayé comprendre comment tout cela fonctionne. Et en cours, la boucle est bouclée avec tous les études qui ont commencé quand j'étais un jeune généticien à Barbart, on pourrait pas imaginer qu'on pourrait arriver à des modèles précliniques éventuellement aller déjà vers les thérapies mais par l'identification dans les formes familiales après dans les formes somatiques des sporadiques étudier invitro créer des modèles précliniques.

Nous avons amené le domaine dans des essais précliniques et après comme vous allez voir dans les deux présentations qui me suit dans les essais thérapies vers les malades et qui maintenant sont utilisés en fait dans le monde entier. Un petit clin d'œil vers l'avenir qu'est-ce que moi dans mon labor laboratoire je m'intéresse maintenant c'est la forme lymphatique des malformations vasculaire surtout celle de l'ymphème parce qu'il est très très mal connu. On a 30 gênes pour le moment pour l'ymphème primaire.

Mais ça donne un diagnostic pour 10 % des patients. Euh les deux derniers gènes que nous avons identifiés, c'était le récepteur taille 1 et son ligant angioptin 2. Mais encore énormément de travail à faire dans ce domaine.

Donc je vais remercier le laboratoire que j'ai dans l'Institut de Duve à l'université catholique de Levin à gauche également le centre des animolies vasculaire que coordonne Laurence Boun à droite et des collaborateurs de long tat Guidocalone Isabelle Guéré centrine Mestre de Montpeller George Redèche à Paris et naturellement and de Martin de camp et également l'association des patients Vascapa que nous avons créé il y a plus ou moins une dizaine d'années maintenant et le réseau Baskern vaska que nous coordonateurs coord coordination que nous avons la coordination donc une 14 centres multidisciplinair des anomalies vasculaires représentant 14 pays européens différents et également naturellement les collaborateurs et les financements sans lesquels ces travaux n'auraient pas pu être effectués et je vous remercie pour votre attention. [applaudissements] Bien, merci beaucoup de cette belle communication qui est ouverte à discussion. Qui veut qui veut intervenir ?

Pierre Brissau. Merci monsieur le président. Merci monsieur pour cet exposé passionnant.

Je suis pathologue et je voulais vous demander bon le foie est très particulier au niveau de sa richesse vasculaire artérielle veineuse. Il peut y avoir des malformations qui sont influides, des ficuses, des malformations affluents, des émangiomes. Vous pouvez nous dire un mot sur la génétique éventuellement par rapport à ces malformations hépatiques vasculaires ?

Donc les flux rapides comme Anomin a très très bièement mentionné sont plutôt dans la voie taille 2 Pic 3 CA. Quasi tous les malformations veineuse lymphatique combiné trouvent une mutation dans cette voie-là. Rien de 100 % on est dans la médecine et la biologie mais très c'est assez catégorique dans les malformation artuse c'est plutôt dans la voie race soit K race map de KA ou euh même Braf dans certains formes.

Ceci dit les malformations lymphatiques complexes qui sont plus centraux peuvent avoir des mutations dans l'un ou l'autre. Par exemple les rasopathies nounan, ils sont souvent en fait un problème lymphatique central et ils ont plutôt des modation dans la voie race. Donc ça l'air qu'il y a une dicotomie que c'est soit l'un ou l'autre.

Et on a encore les G protein trceptors, les GNQ qui sont plutôt dans les malformations capilla. Merci Ainch Charles Masculet. Merci pour votre exposé.

Tout à fait clair. Je voudrais savoir où est-ce que vous classez les malformations du système lymphatique qui envahissent l'os. Donc dans la classification aussi, on a le corst par exemple et nous avons découvert un patient avec une mutation carasse euh au Japon également une patient a été découvert avec une mutation carasse mais c'est encore un domaine euh très compliqué.

Il y a très peu de patients qui ont été euh généotypés et tous les patients qui ont com qu'on appelle malformation anomalie lymphatique complexe ou CLA dans la classification ISVA la plus de la moitié on ne trouve pas à l'heure actuelle une mutation. Ceci dit, on a maintenant une patient qui a une translocation chromosomique et donc c'est probablement plus ce type de mutation là qu'on doit commencer à chercher chez ces patientsl. Alors Philippe Rovski, complètement sur votre gauche là-bas.

Merci beaucoup. On pourrait s'attendre à trouver des anomalies d'expression du VEGF dans des lésions comme celle-là. Est-ce que c'est le cas ?

Est-ce qu'il y a de la place pour des thérapeutiques comme le BVA ? Ah oui euh et certains dans dans ma formation artériové ça a déjà été démontré qu'il y a une expression surxpression de VGF ou surexpression il est bien présent le VGFC est bien présent dans le tissu euh et donc Avasttin également dans le domaine de HHT rendu est utilisé comme une des thérapies. Ouais.

Et on retourne vers sur votre droite maintenant là-bas Jean-Denis Laredo. Monsieur le président, merci. Merci pour votre présentation.

Que sait-on de la généti est-ce qu'on sait quelque chose de la génétique des angiomes vertébraux qui sont extrêmement divers puisque ils vont de la la petite malformation capylorophéneuse bénine qui est présent dans 10 % des autopsies jusqu'à des formes compressives tumorales. C'est très déroutant de de pour la conduite à tenir parce que on sait jamais à qui on a affaire. Est-ce qu'il y a une discrimination à partir de la génétique dans ces différentes formes ?

Donc on connaît un peu moins bien les les la génétique des les lésions dans la moelle. Dans le cerveau, il y a quand même déjà plusieurs pour lesquelles des mutations on étaient identifiées. Donc les tous les cavernomes avec les CCM et cetera.

Ceci dit, les CAMs et les Sams maintenant on sait qu'ils ont euh des mutations dans la voie euh race. Donc ils sont des donc les malformation flux rapides qui peuvent également se trouver dans la moelle avec un composant coutané. Je je faisais référence au au très banal émangium osseux des vertèbres que l'on voit qui sont fait des malformations.

Ah ben vineux et des des fois ça se comporte comme une tumeur. C'est une vérité ça moi je ne sais pas qui a étudié ça en fait. Je sais que dans leur myth, on a étudié mais dans la moelle, je sais pas qui a étudié les marations veineuses fluentes dans la moelle.

H mais oui, c'est ça. Je veux dire que déjà parce qu'on a pas de tissu euh donc ils ont beaucoup moins euh étudié en règle général que les maformation sur la peau parce qu'on n pas de mais quand on fait les les autopsies, il faudra maintenant commencer à faire des des études mais les autopsies devient de plus en plus compliquées. Mais les anapates la fait qu'on a identifié ces mutations somatiques, s'il y a des tissus déjà dans le formol FFPE, on peut faire des études génétiques sur ces tissu.

Merci. On a des tissus comme ça de patients opérés. Ben voilà donc une nouvelle étude à faire, un projet.

Merci beaucoup. Dans le même par là à droite Richard Villelet. Merci monsieur le président.

Oui, je voudrais revenir sur le lymphème des membres inférieurs et et voir qu'il y a en fait des lymphèmes qui sont liés à des malformations spécifiques à niveau de la sortie des lymphatiques des membres inférieurs. Mais qu'en est-il sur le plan des de la génésie entre guillemets de la colonne centrale du canal vertébral jusqu'à la citerne de plqué qu'on voit chez certains patients qui sont des malformations mais qui sont des fausses malformations il y a pas de il y a pas de lymphatique et pourquoi il y a pas de lymphatique où enfin les lymphatiques sont mal formés. Oui, c'est ça.

Au niveau au niveau vertébral, si vous voulez la colonne lymphatique qui monte des membres inférieurs ne se fait plus. Est-ce qu'il y a des malformations ? Est-ce qu'il y a des anomalies génétique à ce niveau-là ?

Que le colon vertébale ne se forme plus. Donc les lymphatiques vertébraux, enfin prévertébraux ne se forment pas. Donc nouveau, on est dans un domaine qui est moins exploré et surtout les c'est là que je viens de mentionner, on connaît moins bien euh les anomalies lymphatique.

Il y a déjà certaines malformations lymphatiques qu'on voit euh euh dans les cavités qui sont des mutations P3CA par exemple. Donc comme sur la peau euh dans les CLA qui peuvent avoir des problèmes centraux, euh le tron thoracique sont plus euh euh ce qui a été découvert à l'heure actuelle dans la voie de signalisation race. Mais il y a il y a énormément de patients pour lesquels on n'a pas encore rien trouvé et c'est difficile à avoir le tissu représentatif pour les études génétique.

Donc on essaie d'utiliser aussi le CFDNA donc circulating free DNA mais même dans ces lésions lymphatiques, on n'est pas sûr qu'on puisse capter facilement ce type de l'ADN. C'est pour ça qu'on fait maintenant des punctures punctures dans le lym et on essaie de capter quelques cellules de là les centrifuger et faire des études là-dessus. Mais il y a énormément de de d'essay d'essayer d'activer ce type de des mutations dans ce type de maladie.

C'est pas encore aussi bien clarifié que les pour les autres. Merci beaucoup Bernard Charpentier. Merci beaucoup monsieur le président.

Ma question c'était sur la la voie Mtor. Est-ce que parce qu'on a on est un certain nombre dans cette salle utilisé de de la rapamicine de nombreuses fois en transplantation. Ma question c'était l'utilisation de justement des anticorps des antior.

Est-ce qu'il faut le faire très tôt de la mutation ou est-ce que ça marche encore à l'âgé adulte ? Autrement dit vis-à-vis de la mutation germinale et sommatique comme il y a deux cliniciens qui vont parler tout de tous ces études cliniques. Moi, je vais juste répondre avec ce qu'on a fait avec voilà.

Oui. Invitro. Oui.

Ou même c'est la souris parce que une des expériences avec le tout premier modèle qu'on avait fait le xénographe on avait également traité donc on a injecté les cellules, on a laissé grandir développer une lésion et on l'a traité mais on a également en parallèle traité des cellules invitro avant de les injecter. Qu'est-ce qui s'est passé ? Il y avait pas de lésion. [rires] Donc on peut et donc le plus tôt qu'on fait probablement c'est le mieux.

Donc et c'est ça, c'est ce que je pense qu'on va parler dans les présentations cliniques, mais je vais pas parler de cette partie-là. Très bien. Ben écoutez, je crois qu'il n'y a plus de questions.

Merci beaucoup. Merci. [applaudissements] Et je vais donc passer la parole maintenant au professeur Guillaume Cano qui est néfrologue à Néaire.

Monsieur le président, monsieur le secrétaire perpétuel, mesdames messieurs les membres du bureau, mesdames messieurs les membres les académiciens, chers collègues, je suis très honoré et ravi d'être ici. Un grand merci en pour cette invitation. Je vais vous parler donc on va élargir un petit peu après les malformations vasculaires des spectres d'hypercroissance et comment partant d'un patient on est arrivé à l'autorisation de mise sur le marché. d'un médicament maintenant.

Donc j'ai quelques conflits d'intérêt puisqu'on a déposé un brevet et je travaille quelques laboratoires. Vous avez compris donc les syndromes de surcroissance comme les malformations vasculaires, on parle de d'anomalies qui sont isolées, d'anomalies qui sont non héritées des parents. Vous l'avez entendu ce sont des anomalies en génétique en mosaïque pardon qui peuvent toucher n'importe quelle partie du corps.

Vous allez voir beaucoup de photographies et n'importe quel type de tissu de la peau, du muscle, de l'os, des vaisseaux. Et souvent c'est un mix de tout cela. Vous avez entendu beaucoup de voix de signalisation au cours des topos précédents.

Tout a été dit et juste de manière très brève, ce qui nous intéresse ici, c'est cette voix qu'on l'on appelle Pic 3CA AKTMTORS, une voix que l'on a dans toutes les cellules et qui est activée par les facteurs de croissance divers et variés. Et lorsqu'elle est activée, cette voie signalisation, elle induit la croissance et la prolifération des cellules. Et il se trouve que 80 % des cancers portent une mutation qui conduit à une activation excessive de cette voie.

Ça peut être des mutilations activatrices P 3CA, AKT ou HTOR ou des pertes de fonction comme PTN, TC, TC, TCS1 ou TSC2. Donc vous imaginez bien que s'il y a 80 % des cancers qui portent des anomalies génétiques de cette voie de signalisation, ça représente un enjeu fondamental pour les industriels de la pharmacie. Vous l'avez entendu, en 2012, il y a eu l'identification de la mutation PIC 3C Alpha, une mutation gain de fonction, une mutation activatrice au sein des tissus chez les patients qui avaient des semes de surcroissance, mutation mosaïque théoriquement donc non transmissible et qui explique l'immense majorité des centes de surcroissance.

Cette mutation est présente, elle induit l'activation de toutes les cibles d'aval et les cellules se multiplient trop vite pour donner des sortes de tumeurs bénines mais non pas des tumeurs maligne. Et en fonction du moment et du tissu qui va être touché, vous allez avoir à la naissance une présentation clinique extrêmement diverse. Ça a été couvert tout à l'heure par un nom Martin.

Vous avez des patients qui ont des atteintes des vaisseaux notamment affluents et d'autres qui ont des atteintes tissulaires plus importantes avec parfois des macrodactilises et qu'on le doit simplement est touché. Parfois ça peut être le cerveau. On appelle ça une mégacéphalie. et cetera.

Donc tous ces patients-là ont des anomalies Pic 3CA, mais vous voyez que la présentation clinique est extrêmement diverse euh au cours en fonction du moment et d'où survient la mutation génétique. Et la forme peut-être la syndromique la plus sévère au sein de ces syndromes de surcroissance, c'est ce que l'on appelait le syndrome de Cloves. Tout est résumé dans le titre.

Ce sont des patients qui ont des anomalies graisseuses avec des hypertophies graisseuses, des malformations vasculaires affluents, des diffformités osseuses et des anomalies cutanées. Je vous ai dit qu'en 2012, il y avait eu l'identification du gène Pic 3C Alpha par une équipe à Boston et une équipe en Angleterre. Et puis en 2014, 2 années plus tard, vous avez une conférence de consensus au NI.

Je pour essayer de regrouper tous ces patients syndromiques sous une seule appellation appellation parapluie comme disent aux États-Unis Prost BXC alpha related of a gross spectrum. Donc théoriquement on parle plus de mégalencéphali cloves clipple trénoné on devrait rassembler les patients sous l'anomalie pic 3C alpha parfois c'est simple parfois c'est plus compliqué parce que vous allez voir les traitements peuvent être différents. Alors lorsque vous avez un pros comme ça qu'on les appelle maintenant et bien vous pouvez avoir plein de symptômes associés à ces pathologies.

Et si vous avez des malformations vasculaires, vous pouvez avoir des thromboses et des hémorragies. Si vous avez des malformations, ça c'est pour les veines lymphatiques, vous avez des poussées inflammatoires. Si vous avez des diffformité osseuse, un retentissement fonctionnel, des douleurs, de la fatigue et cetera.

Et actuellement, il n'y a pas de traitement approuvé en Europe pour ces pathologies là. Et les patients ont souvent de la chirurgie ou des embolisations radiologiques ou des traitements symptomatiques ou alors des traitements utilisés hors indication. Alors, vous l'avez entendu, moi je suis nfrologue de formation.

J'avais rien à voir avec tout ça au départ. népologue adulte et je travaille à l'hôpital Necker mais j'avais fait une test de science sur la voie qu'on appelle AKT Mtor c'estàd que je regardais comment cette voie était activée ou éteinte dans l'insuffisance rénale pourquoi elle pouvait être recrutée pourquoi elle pouvait être éteinte dans certains cas et ma vie a changé en 2015 grâce à ce jeune homme qui s'appelle Emmanuel qui est venu nous voir parce qu'il avait une insuffisance rénale avec un syndrome étiqueté clov rentrer dans les détails, il est né en à Bordeaux depuis qu'il est né, il a eu de multiples malformations, déformation opéré plus de 35 fois. Malheureusement, il est pas rapégique depuis 2007 parce qu'il a cette masse dans le dos qui lui a comprimé la moelle.

Et donc à ce moment-là, tous les médecins qui s'occupaient de lui à Bordeaux avaient dit "On ne fait plus rien." Mais Emmanuel, il est extrêmement intelligent, courageux. Il continue d'aller à l'école, il va il devient polytechnicien à Lausanne et alors qu'il est à Lausanne en 2012, les médecins qui prenaient en charge voi passer les deux papiers Pic 3CA à Clove.

Ils lui font une biopsie de l'oreille et 2 années plus tard, à l'époque, il fallait 2 années, maintenant Mik vous le dira mais en quelques jours, on peut avoir un diagnostic moléculaire. 2 années plus tard, il ils obtiennent la mutation Pic 3C alpha sur cette biopsie de l'oreille. Donc ils lui disent voilà, tu as une mutation de Pic 3C alpha qui est responsable de son de ton syndrome là.

Mais la pathologie progresse chez lui. Les malformations continuent de s'aggraver. il développe une insuffisance cardiaque, des douleurs, il est embauché à Paris chez Dasso Aviation et alors qu'il est à Paris, les choses se dégradent progressivement et puis il va plus pouvoir travailler.

Il est allité en permanence et au cours de l'été 2015, il fait des examens biologiques et là il a une insuffisance rénale et donc le médecin de Bordeaux lui dit "Ben va à Necer, ils connaissent le rein." Et donc c'est comme ça qu'on le voit arriver et donc on le voit arriver avec ces malformations, diffité, une insuffisance rénale relativement avancée, une insuffisance cardiaque sévère avec 19 L minutes de débit cardiaque. Et puis donc on discute de ce qu'on peut lui proposer.

On fait beaucoup d'imageries scanir IRM échographie cardiaque. On discute avec les chirurgiens de transplantation rénale, transplantation cardiaque, de la dialyse puis malheureusement on en convient tous qui est dans un état trop altéré et qu'on ne peut lui proposer que des soins palliatifs. Donc c'était une une nouvelle assez assez terrible et on lui explique donc qu'il n'aura que des soins de support.

Je vous ai mis juste quelques graphes pour que vous compreniez. En haut, vous avez son poids en rouge et puis sa circonférence thoracique et abdominale en vert et en bleu. En bas, on avait mesuré deux paramètres. le BNP pour l'insuffisance cardiaque, voyez, la normale est en dessous de 100, il est aux entour de 2 3000 et puis l'insuffisance rénale normale en dessous de 100, on va dire, il était aux entour.

On fait beaucoup d'imageries, il a un gros cœur, il n'est pas tous pleinégali, des une scoliose marquée, des malformations vasculaires un peu partout et donc je vous dis malheureusement on en convient tous que on va lui proposer uniquement des des soins de support. C'était une nouvelle assez difficile parce que il avait 27 ans qu'il avait un cerveau qui fonctionnait particulièrement bien et le voir décliner comme ça, c'était assez terrible. Et à ce moment-là, il se trouve que moi, je recevais un financement européen pour débuter mon équipe de recherche pour travailler sur AKTM tor dans le contexte des maladies rénales.

Donc, j'étais pas totalement naïf de cette voix-là. J'avais quand même un peu publié dessus. Et je vais regarder ce que c'est que cette anomalie Pic 3C Alpha.

Et cette anomalie PIC 3C Alpha, comme vous l'avez entendu tout à l'heure, elle est fréquemment retrouvée en cancérologie. un/3 des cancers porte la même mutation que celle des manuel et je me dis si cette mutation est fréquente il doit bien avoir des industriels de la pharma qui développent des inhibiteurs pharmacologique. Je vais pas rentrer dans le détail mais c'était le cas.

En septembre 2015 vous aviez plein de d'ruels de la pharmacie qui développaient des émiteurs de Pays 3 Kinaz soit pour bloquer toutes les classes de PI3 Kinaz. Il y en a quatre classes avec des fonctions cellulaires différentes. Et puis il y avait trois laboratoires parce que Généthch et Roche développaient le même composant à ce moment-là qui développaient des inhibiteurs supposés spécifiques de PIC 3C Alpha.

Donc celle qui nous intéressait particulièrement. Et donc en septembre octobre 2015, celle qui était la plus avancée en terme de développement, c'était cette molécule développée par Nobartis PYL719. Il y a pas d'autres noms à l'époque.

Elle finissait une phase une de décès clinique en cancérologie du S donc très précocément son développement. Et donc je vais demander à Novartis si je peux accéder à ce traitement là. Je vais pas rentrer dans les détails mais beaucoup de discussions avec Novartistes France, Novartis à balistes oncologie et puis il me donne l'autorisation au bout de 2 mois potentiellement d'utiliser cette molécule si j'ai l'accord de la NSM et donc je vais voir la NSM, je leur explique la situation catastrophique de ce malade.

La possibilité d'utiliser cette molécule à la dose la plus faible de l'essé clinique de phase 1 qui était 250 mg par jour et il me donne l'autorisation à la fin du mois de décembre 2015. Donc on a la première fois l' possibilité de traiter ce patient-là en se disant que peut-être si quelque chose se passe, on va stabiliser les masses chez ce malade là. En tout cas, c'est ce que je je j'espérais.

Donc, ne sachant pas trop à quoi m'attendre, on lui a fait plein d'imageries pour essayer de documenter sa beaucoup de photographies. C'était la chance de ce travail là, des scaners, des IRM, échographie cardiaque. Puis on débute le traitement.

Et au bout de quelques jours mi-janvier, il me dit "Guume, il y a un truc qui se passe, je suis moins fatigué, je suis moins soufflé, je perds beaucoup de poids, mais je pisse beaucoup." Je dis voilà, il est devenu diabétique parce que quand vous bloquez Pic 3C Alpha, c'est juste en dessous du récepteur l'insuline, vous devenez potentiellement diabétique. Donc on le fait revenir à l'hôpital, on vérifie sa glycémie, il n'était pas diabétique, il a raison, il a perdu 30 kg, il est toujours en vie et je vais vous montrer des photos.

Donc on avait fait beaucoup beaucoup de photographies avant se disant qu'on verrait quelque chose qui peut-être se stabiliserait et ça c'est une photo de lui couchée sur le dos avec cette masse qui déforme le flanc gauche. Et puis au bout d'une semaine effectivement on a vu qu'il se transformait et là je vous ai mis juste la dernière photo parce qu'on a pris vent tout le temps tout le temps. Ça c'était en novembre dernier où vous voyez après 9 ans et demi ou presque 10 ans de traitement la masse a nettement diminué de volume.

Une autre photo de lui couchée sur le côté droit, vous avez son épaule gauche qui est tout en haut avec cette très volumineuse masse qui prend tout le flanc et le dos. Et voici comment la masse a évolué après 9 ans et quelques de traitement. Il n'est pas guéri, il ne sera jamais guéri.

Une autre photo où on voit que la scoliose sement améliorée, c'est redressé puis le flanc droit c'est désinfiltré. Les malformations lymphatiques qu'il portait se sont améliorées. La même chose pour le dos, ce volumineux amartome qui comprimait la moelle qui est toujours présent. la moelle est toujours comprimée, il est bien entendu toujours paraplégique et puis il avait une hypertrophie de l'oreille avec une infiltration de l'oreille et on a vu que l'infiltration de l'oreille s'améliorait.

Alors quand on a vu que ça marchait bien en tout cas d'un point de vue clinique, on a l'impression qu'il répondait. On a voulu avoir des données objectives. Donc on a fait énormément de scanners et d'IRM.

C'était complètement fou parce qu'au début on a fait scanner IRM tous les mois pu on c'était stupide. Il faut du temps avant d'avoir un impact radiologique et en fait vous voyez un impact radiologique au bout de 6 mois 1 an et au fil du temps ça reste marqué. Et voilà donc des coupes de scanner thoraciques au fil du temps et vous voyez qu'on voit la circonférence qui diminue, le volume du cœur qui a nettement diminué et les malformations sont toujours bien présentes bien entendu.

La même chose pour l'abdomen, le pelvis et puis ce qui nous perturbait par-dessus tout c'était son insuffisance cardiaque. Et en fait très vite, on a vu que l'insuffisance cardiaque se corrigeait avec le traitement. Il a très certainement la mutation dans le cœur.

On n jamais mieux pu le prouver. Par contre, on a prouvé qu'il avait la mutation dans les cellules rénales. J'avais cet argent qui arrivait de l'Europe.

On avait ce premier patient qui donnait des résultats super encourageants, peu d'effets secondaires ou pas d'effets secondaires. Et donc on s dit, on va essayer de créer un modèle de souris. Je vais pas rentrer dans le détail mais on a fait une approche à peu près similaire à celle qui vous était présentée avant.

On a fait un gain de fonction de Pit 3C Alpha en mosaïque dans les tissus et on a regardé quel était l'impact de cette mutation. On s'est amusé, on a joué avec plein de doses différentes pour induire la maladie comme on voulait et voilà, au bout de quelques semaines, on a des souris qui développent exactement le même phénotype que ce que présentent Emmanuel, des enjumolipomes, des hypertrophies as symétriques de pâtes, des stéatoses hépatiques, des malformations vasculaires et autres. Et si vous ne faites rien, elle meurt en quelques jours.

Et puis si vous les traitez, qu'est-ce qui se passe ? Et bien, vous améliorez les malformations. Ça diminue vraiment très nettement et rapidement chez la souris avec des mesures radiographiques.

On a fait beaucoup de scanner et d'IRM. C'est encore plus spectaculaire chez le patient. Ça va vraiment très vite.

En quelques jours, vous avez presque plus de malformation. On avait donc courant 2016 ce premier modèle murin qui donnait des résultats encourageants, ce patient qui répondait bien. Moi je suis néhrologue adulte, je regarde sur internet, je remarqué qu'il y a qu'une vingtaine de cas dans le monde.

Donc impossible de trouver d'autres malades. Et j'ai profité d'être à Ner où c'est un hôpital de pédiatrie pour essayer de voir si on pouvait pas avoir d'autres patients. Effectivement, en discutant avec tous mes collègues, on s'est rendu compte qu'il y avait d'autres patients et on a eu l'autorisation du coup de traiter un enfant.

Je vais pas rentrer dans détail mais cette petite fille Zoé avec cette volumineuse masse qui infiltré le membre supérieur droit. C'est le premier enfant traité dans le monde et au bout de quelques semaines et puis quelques mois, on a vu une amélioration remarquable de son état général, des douleurs, des saignements, des sointements et de de l'ensemble des malformations, une avant et après traitement. On a traité 17 patients supplémentaires et on a publié ce travail en juin 2018.

Et là, c'est devenu fou parce qu'on été submergé par les demandes de patients venant du monde entier et de médecin haute pour nous demander qu'est-ce que c'était que cette molécule, comment on pouvait y avoir accès et en parallèle Novartis développaient ce traitement dans en oncologie du sein en phase 2 puis phase 3 et nous on avait aucune donnée à vécu, on ne savait pas ce qui se passait. Ils voulaient peu interagir avec nous parce qu'il ne voulaient pas surtout se retrouver avec d'interférences qui pouvaient potentiellement gêner leur développement. Et ce que l'on a décidé avec Nvartis après mcussion, c'est de faire un essai clinique de vie réelle, c'est de collecter toutes les informations des patients avant et après traitement.

Donc nous, on en avait traité un certain nombre. Et puis euh, oh pardon, je va dans l'autre sens. Euh, pardon, je suis désolé, je je allé beaucoup trop vite, c'est pas grave.

On a traité donc euh euh 57 patients, 57 patients. On a envoyé toutes ces données à une CRO indépendante qui les a analysait et qui nous a répondu, je sais pas si je peux revenir en arrière, euh que les données que l'on avait objectivé sur 19 patients se confirmaient sur euh 57 patients encore un peu avant euh et encore un peu avant pardon encore pardon. Voilà.

Bon, on va rester là-dessus et que les données donc se confirmaient sur un plus grand nombre de patients en terme d'efficacité et surtout de d'effets secondaires qui étaient relativement acceptable. On a envoyé ces données à la FDA, l'agence du médicament. On leur a montré une amphithéâtre comme vous.

On a partagé tout cela. Euh ils nous ont posé beaucoup de questions pendant 2 heures. Et puis une fois que je suis rentré de cette interview à la FDA, en fait, j'ai reçu ce courrier là de la FDA en me disant "On va venir vérifier sur place vos données." Et donc, ils nous ont annoncé une inspection de 15 jours sur site à Necer où ils sont venus vérifier l'intégralité des données des données qui avaient été accumulées à Neer et puis ailleurs et ils n'ont pas trouvé d'anomalie.

Et donc cette inspection qui a été un moment atreuse, je peux vous dire 15 jours avec un inspecteur équivalent du FBI qui vient fouiller partout regarder tous les dossiers c'est assez stressant. Mais quand il est parti quelques jours après, on a reçu ce courrier de la FDA et j'étais un peu en panique quand je l'ouvrais. en l'ouvrant en fait, on a eu cette bonne nouvelle disant qu'il a trouvé aucune anomalie en terme de de la façon dont on avait jugé de l'efficacité du traitement puis surtout on avait pas omis d'effets secondaires ou diminuer des ou cacher des choses et donc ça ça a permis d'obtenir une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis en avril 2022.

On espère en Europe très prochainement. Et je finis juste là-dessus parce qu'on a vu une histoire assez remarquable. Euh, on avait une petite fille en juin 2018 quand on a publié ce papier dans Nature.

On a tout de suite été appelé par les neurochirurgiens de LC en disant il y a cette petite fille qui s'appelle la Chantill qui a 6 ans qui est paraplégique depuis 2 ans euh qui a été multiopérée parce qu'elle a une très volumineuse masse dans le dos qui lui comprime la moelle. Elle a cette masse qui grossit et il faut peut-être lui l'aider parce que elle elle va décéder, cette masse est trop grosse. Et on fait la biopsie, on trouve une anomalie Pic 3C en quelques jours et là on débute le traitement par Alpéisib en octobre donc YL719 en octobre 2018 et au bout de 15 jours, elle me dit Guillaume, je peux je peux bouger mes orteils ça c'est pas possible, j'appelle les neurochirurgiens, les neurologues et puis tout le monde vient on est trois professeurs lui dis non c'est des rétractions spastiques.

Toi tu es une patiente donc malheureusement tu ne retrouveras pas la marche. Puis en fait non euh 42 jours après, on était complètement dans le faux puisqu'elle me dit "Regarde ce que je peux faire, je me mets debout et je marche." Et donc elle se mettait debout, elle faisait ses premiers pas depuis euh 2 ans et demi avec l'aide de sa maman.

Euh donc c'était assez remarquable. Tout le monde pleurait dans le service. Puis ce qui était encore plus remarquable, c'est que 60 jours après, elle me dit "Regarde, j'ai pas besoin de de de de chaises de fauteuil roulant.

Je peux marcher avec un déambulateur." Et c'est effectivement ce qui se passait. elle arrivait à avancer de plus en plus facilement et puis à 80 jours posttraitement, elle me dit "Regarde, j'ai plus besoin d'ambulateur, je peux marcher, je suis encore des rétraction spastique." Mais elle avait un contrôle complet de ses cinq terres et puis après Noël, c'était fou.

Elle marchait complètement normalement elle court, elle Alors, si vous la croisez dans la rue, vous ne douteriez pas qu'elle était paraplégique. Elle fait du vélo, elle nage, elle a aucune séquelle de cette paraplégie. On a fait beaucoup d'imageries chez elle aussi.

Euh on a vu la masse qui comprimait la moelle, qui a diminué avec le traitement euh au fil du temps. Euh donc voilà et on a fêté les 10 ans de traitement avec euh d'Emmanuel il y a il y a quelques jours. Donc on parle de pathologie en mosaïque, il faut faire une biopsie si vous trouve vous voulez trouver l'anomalie.

On en discutait juste avant. Il y a maintenant des traitements ciblés qui peuvent améliorer les choses, améliorer les symptômes, améliorer potentiellement les masses. Il faut toujours discuter du voilà du profil de toxicité.

He j'entendais traiter des enfants très jeunes. Pourquoi pas ? Je pense que Laurence Bou nous en parlera après même du traitement unutéraux mais il faut toujours arriver à bien peser la balance bénéficer risque pour ces patients-là et on se pose la question je dis récemment à la FDA de savoir si c'était pas une nouvelle façon de faire des essais cliniques dans les maladies rares collecter des données de de vie réelle.

J'ai la chance de présenter ça à chaque fois il y a beaucoup de monde qui qui fait tout ce travail là. Et puis si un jour vous venez à Necer vous connaissez cette tour. Je sûr que mon doyen connaît cette tour de Neer avec Kissaring qui a pein dessus.

Euh euh vous connaissez tous qui s ring et je faisais jamais attention à cette tour. Et en fait un jour je me suis arrêté devant et j'avais jamais vu qu'il avait pas des enfants asymétriques comme ça avec des gros bras, des grosses jambes. Donc peut-être qu'il avait déjà vu en 87 quand il était venu un premier patient.

Voilà, je vous remercie [applaudissements] bien. Merci beaucoup. C'est une très c'est une très belle histoire de de chercheurs et de recherche avec la pensée déductive qui arrive du laboratoire au lit au lit du patient.

Donc bravo pour tout cela. J'imagine que vous avez des questions à poser à Guillaume là-dessus. Oui, Florence Ourrier à gauche.

J'ai une question sur l'Alpésili l'Alpé lisible pardon qui qui n'est plus autorisé en France pour le cancer du sein en tout cas. Est-ce que vous avez des alternatives d'autres molécules qui pourraient être mieux tolérées pour traiter ces ces enfants Alors effectivement les inhibiteurs de PIC 3C Alpha les la première génération dont fait partie l'Alpéisible l'Alpéisible n'est plus autorisé en France dans le cancer du S. Enfin il est autorisé mais il est pas remboursé donc autant dire que c'est inaccessible parce que ce sont des médicaments qui coûtent très cher dans le cancer du sein.

Le bénéfice est très modéré pour un coût relativement élevé. Donc il il n'est plus prescrit dans le cancer du sein. On peut y avoir accès nous dans le cadre d'un protocole compassionnel ou d'éclinique pour les patients avec syndrome hypertrophique et ou malformation vasculaire.

Novartis en train de discuter d'une mise sur le marché européenne prochaine. Donc peut-être que ce sera une alternative mais il y a effectivement de nombreux laboratoires qui ont sauté en fait dans la brèche puisque ça c'était une première ouverture. Il y a des nouveaux imiteurs de PIC 3C Alpha soit qui bloquent le wall type et les formes mutées en essayant d'être à peu près correct sur la glycémie mais surtout il y a de nouveaux inhibiteurs dit alostériques qui ne bloquent que les formes mutées de la protéine.

Donc celle que l'on retrouve en cancérologie et donc effectivement ces médicaments là permettent de réduire encore plus le risque d'effet secondaire. Donc oui, il va y avoir des alternatives, il va y avoir beaucoup d'autres traitements. On parlait tout à l'heure des anomalies taille de tech, il y a des inhibiteurs de tech qui sont en cours développement.

Pour les mutations caresse, il a des médicaments inimitaires de cars. Donc pour les patients en fait, on s'inspire de ce qui se fait en oncologie et on fait un copier collé de ce qui se fait en oncologie avec des doses plus faibles. Donc il y a plein de choses qui arrivent pour ces malades là et c'est beaucoup plus simple que l'oncologie.

Merci beaucoup. Oui, François Guillot. Merci monsieur le président.

Le traitement est donné de façon continue je suppose. Et qu'est-ce qui se passerait si vous l'arrêtez ? Alors ça c'est une excellente remarque.

Oui, le traitement est certainement à prendre en continu et possiblement à vie. On a pour le moment pas de de démonstration pour dire qu'on est arrivé à guérir un patient. De toute façon, ces molécules en tout cas initièr de Pic 3C alpha, ce sont des cytostatiques et non pas des cytotoxiques.

C'est d'ailleurs ce qui fait la différence de tolérance en oncologie où il donne des doses très élevées pour essayer d'avoir de l'apoptose que nous on ne cherche pas, on cherche juste à bloquer la prolifération. Donc oui, les patients vont être traités certainement à vie et ensuite à moins qu'on débute très tôt et qu'on puisse avoir une apoptose et ensuite qu'est-ce qui se passe si on arrête ? On a vu que si on arrêtait les symptômes reviennent.

On a une corde d'à peu près 400 malades traités à Ncer. On a 92 % d'adhésion au traitement après 10 ans chez les patients maintenant. Donc on a une bonne adhésion au traitement et les patients ou patientes qui arrêtent notamment pour des grossesses parce que c'est non compatible avec une grossesse.

On a eu maintenant on a cinq on a rapporté trois, on en a deux autres qui ont arrêté le traitement pour des grossesses qui ont pu tomber enceinte mais dès qu'elles arrêtent le traitement pour les grossesses les symptômes reviennent. Alors à des vitesses variables, à des degrés variables, mais les symptômes reviennent, c'est inévitable. La mutation est toujours présente.

Michel Comda. Merci monsieur le président. Quels sont les effets secondaires rencontré avec l'alpéisible ou les les succès d'années ?

Alors les ils sont bien connus les effets secondaires. Dès qu'on bloque donc c'est un antiprolifératif donc ça touche tous les tissus à renouvellement rapide. Donc est-ce qu'on a des afftes dans la bouche ?

On peut avoir des diarrées qui sont notamment liés à l'impact sur la muqueuse digestive ou peut-être un peu sur PIC 3C delta dans le tube digestif. Il y a un risque de diabète donc d'hyperglycémie. Il y a de l'alopésie donc tous les tissus rapides alopétie modérée des atteintes des fanè donc les ongles aussi et un peu de sécheresse cutanée avec parfois de de l'eczéma.

Donc globalement c'est après il y a plein d'autres effets secondaires mais c'est ce que l'on observe chez ces malades là. Ces effets secondaires sont assez dos dépendants et on arrive globalement à les à les manager avec des thérapeutique à côté. Ils vont le brancher juste derrière.

Non, derrière là. Oui, Guillaume. C'est un peu une autre question mais ça rejoint celle de François Guilla sur l'activation lymphocitaire.

C'est un effet neutre ou parce que je m'attends à quelque chose quand même. Alors Pic 3, c'est une très bonne question parce que PIC 3C Alpha théoriquement n'est pas l'isoforme représentée ou trouvée dans les lymphocytes B, les lymphocytes T. C'est plutôt gamma et delta.

C'est pour ça qu'il y a des inhibiteurs de P3 delta et gamma qui sont en cours de développement. Néanmoins, on a vu chez l'animal et chez des patients qui avaient une néphrite lupique, on a pris des lymphocytes très activé et quand on met de l'alpélisible, on voit qu'il y a moins de profil inflammatoire. On a moins de sécrétion de cytoquine, on a moins de production d'anticorps chez la souris dans un contexte inflammatoire uniquement, un contexte basal, il ne se passe rien.

Donc il y a deux options. Soit Pic 3C Alpha joue un rôle, c'est quelque chose on est en train d'essayer de creuser, joue un rôle dans un contexte inflammatoire au sein des lymphocytes, soit l'alpéisible un effet off et on bloque un pic 3C delta dans ce contexte là, c'est pas exclu. Merci beaucoup.

Et Philippe Chat sur votre gauche là. Merci monsieur le président. Merci beaucoup pour euh votre présentation très enthousiasmante.

Euh j'ai vu que pour l'alpéisible euh effectivement donc commercialisation mais abandon dans le cancer du sein, mais il y a un plan d'investigation pédiatrique qui a été demandé qui a été proposé par la firme. Est-ce que vous savez si c'est c'est quelles orientations sur pour ce plan d'investigation pédiatrique ? C'est une très bonne question parce qu'on a essentiellement des enfants qui sont traités.

Donc c'est un sujet majeur pour nous tous en fait quand on traite les enfants. Quelle dose utiliser et quel impact à moyen long terme ? Croissance, puberté, fertilité.

Donc actuellement, on utilise les doses les plus faibles possibles fournies par le laboratoire. Il y a des essais cliniques en cours avec des données de PK qui sont actuellement générées pour essayer de s'affranchir ou de réduire au maximum les effets secondaires chez ces patientsl. On a l'impression que quand on donne des doses fortes, on peut impacter la croissance des enfants alors qu'à dose plus faible, on arrive à l'épargner.

On n pas eu d'impact sur les la pour le moment la fertilité sur au moins six patientes maintenant à ma connaissance. Néanmoins, ça on reste extrêmement prudent parce que ce sont des patients qui vont être traités pendant très longtemps. Moi je vois tous les jours on se demandait combien de patients envoyés.

Moi, je vois 1200 patients en consultation par an pour vous donner une idée. Donc tous les matins, je consulte et je vois 2/3 de patients qui ont des anomalies P3CA. Et à chaque fois la question qui revient c'est pourquoi vous traitez pas mon fils ou ma fille ?

J'ai vu sur Facebook, j'ai discuté avec un tel, lui il est traité, il est moins grave que le mien. Mais en fait c'est toujours une balance bénéficier risque. C'est vrai quand on voit les résultats, on voit les photos, on entend les autres discuter, on a l'impression que c'est magique.

Mais on parle quand même de traitement à vie donné parfois très tôt hein. On a des Je suis très régulièrement sollicité par les obstétriciens et monsieur Ville est là, il pourra vous le dire et on sait pas à quel moment il faut le donner. Est-ce qu'il faut le donner dans la période néonatale ou pas ?

Donc tout ça nécessite d'être dans des registres, d'être bien encadré, d'être surveillé de près pour savoir à quel moment il faut le donner et sur quelle durée effectivement. Mais ce qui reste d'être possiblement à vie. Oui, mais est-ce que vous savez si libé du du futur aux États-Unis, il est commercialisé pour les enfants dès l'âge de 2 ans.

Mais dans quelle indication ? Syndromme de surcroissance anomalie PIC 3C alpha pas cancer. Ce sera le même libélé en Europe qu'ils sont en train d'essayer de demander.

Maintenant, je sais pas si ça av au bout. Oui, merci monsieur le président. Je voudrais savoir si votre traitement serait efficace sur le syndrome de Goram qui ce que les anglo-saxons appellent le vannishing bone qui qui est le cauchemar des chirurgiens reconstructeurs.

C'est une excellente question et ce que vous place difficile pardon excusez-moi. C'est une excellente question et ce qui est difficile comme vous le disait le professeur Vicoua tout à l'heure, c'est qu'on a pas encore la génétique complète du Goram Stoop. Nous, on a identifier chez deux malades des anomalies de la voix race.

Donc c'est encore un peu différent. Race, c'est le parallèle de PIC 3C alpha. Donc vous pourrez imaginer utiliser des inhibiteurs de cette voie-là, pas forcément PIC 3C alpha.

On manque en fait de tissu, on manque de matériel pour essayer d'avoir une belle coorte pour se dire voilà, on sait maintenant quelle est l'anomalie génétique et qu'est-ce que l'on va pouvoir peut-être donner comme traitement en regard. On discutait tout à l'heure justement des des de l'intérêt du diagnostic moléculaire. On fait énormément de diagnostic moléculaires.

On fait entre 3 et 5 biopsies par jour parce qu'il y a beaucoup de phénotypes qui se superposent. Parfois, je pense que c'est un PI 3CA et je suis tombé sur des scléros tubéruses totalement atypiques. Donc je pense que c'est très important d'avoir un diagnostic moléculaire.

Et dans le goramstou ou dans les angiumes vertébraux, il faut avoir une biopsie pour essayer si on veut donner quelque chose. Le goram c'est un enfer. Les c'est un enfer pour les les patients, c'est un enfer pour les chirurgiens, c'est un enfer pour les médecins après qui ça donner des biphosphones, de la rapamicine, des corticoïdes, il y a rien qui marche très bien.

Bien Florence Oubrier et puis après Pierre Veillet. Je Est-ce que vous envisagez la thérapie génique ? Que ça soit par Chris Parcass, les nouvelles générations très bonnes question.

Euh il faut garder en tête qu'on parle de pathologie en mosaïque. Donc il va falloir cibler spécifiquement certains tissus. Mais on réfléchit au bas editing.

Oui. Voilà. Mais pour des formes très localisées dans des conditions très particulières.

Oui, c'est quelque chose qu'on explore. Bon, quelque chose me dit que Pierre tu n'as plus de question. C'est à la même.

Donc très bien. Y a-t-il non plus d'autres questions ? Bien.

Merci beaucoup. Bravo Guillaume [applaudissements] dont j'avais oublié de vous dire qu'il était membre du collège de l'académie. Voilà.

Et donc maintenant euh la nous réjissons d'accueillir madame Laurence Boun qui est donc chirurgienne plastique à Saint-Luc à Bruxelles qui est également membre de l'académie royale de Belgique et qui va nous parler des nouvelles approches thérapeutiques des malformations vasculaires périphériques. Merci monsieur le le président, monsieur le secrétaire perpétuel, chers académiciens, j'ai le le plaisir de vous parler des d'autres thérapies anti-angiogéniques avec mes conflits conflits d'intérêt avant toutes ces avancé sur la la cause et la physiopathologie des anomalies vasculaires dont vous a parlé Mikavikoua, on avait plusieurs thérapies possibles, le laser, la chirurgie ou la radiologie interventionnelle avec souvent pour les formes étendu une limite dans l'amélioration des patients et puis les médicaments sont arrivés en fonction de la pathologie et de l'éthiopathogénie des des patients comme vous a montré Mika et les différents les deux voies de signalisation qui ont permis de utiliser des médicaments qui étaient déjà présents sur le marché pour avancer et mieux traiter nos patients. Le premier médicament, ça a été le la rapamicine dont vous a parlé Mika.

Et donc je vais vous parler de cette première étude que l'on a fait en étude clinique de base en phase 2 A 2B et puis surtout notre étude de phase 3 multicentrique. On avait trois centres en France qui étaient inclus dans cette étude et on a ça nous a permis de mettre 250 patients avec des anomalies vasculaires à flux lent sur le le la rapicine et surtout de les traiter pendant 2 ans et puis les obliger d'arrêter le médicament pour voir justement si c'était un traitement au long cours qui était nécessaire. Ce qu'on s'est rendu compte, c'est que comme vous le voyez ici, il diminue le volume des malformations à flux lent, que ce soit une malformation lymphatique, veineuse.

Il peut également être efficace dans certains Goram Stod pour répondre à un des académiciens. On l'utilise maintenant à chaque fois qu'on va opérer une malformation lymphatique pour diminuer les complications post-opératoires à l'inverse de ce qui se fait dans les les transplantations rénales. Et on a comme l'a dit Guillaume Cano traité un patient inutéro avec une volumineuse malformation lymphatique comme vous le voyez ici.

La maman est arrivée chez nous en dernier recours. Elle avait déjà l'accord pour l'interruption médicale de grossesse. Cette malformation lymphatique entraînait des troubles respiratoires et l'enfant n'était pas viable.

Elle ne voulait pas que son enfant ait besoin d'assistance respiratoire à la naissance. Et donc c'était une des questions essentielles pour elle. Soit vous faites quelque chose pour nous, sclérothérapie, chirurgie, tout ce que vous voulez, mais je veux que mon enfant puisse respirer à la naissance.

On a beaucoup discuté avec elle et étant donné l'expérience qu'on avait avec le soolimus, on s'est dit ça n'a jamais été donné inutéro, on sait que ça passe la barrière donc pourquoi ne pas essayer après accord du comité d'éthique, on a donc donné le syrolimus et vous voyez que après 12 semaines de cyrolimus, on voit une forte diminution du volume de la malformation inutéro. Et ce traitement inutéraux a permis à cet enfant de naître sans assistance respiratoire. On a continué à la suivre.

Elle a eu des traitements, on a remis le syrolimus, on a eu des sclérothérapie, on l'a opéré et la voilà à 6 ans, âge à laquelle on l'a publié parce qu'on voulait attendre d'avoir un développement psychomoteur normal parce qu'on éétait pas du tout certain. Et cet enfant maintenant à 8 ans il va très bien grâce au Cyrolimus. Alors, on va pas traiter toutes les malformations inuté par cyrolimus, mais s'il y a un trouble fonctionnel, c'est un des traitements possibles.

Tous les médicaments ont des toxicités. Pour le cyrolimus, 96 % des patients vont avoir des effets secondaires mais ils sont facilement gérables. Les plus importants sont la fatigue, un des afftes surtout, un peu de diarrée, mais tout ça est gérable.

On peut diminuer la dose, on peut arrêter le médicament quelques jours et dès qu'on arrête le sirolmus, tous ces effets secondaires s'éliminent. Qu'est-ce qui se passe quand on arrête le sérolmus ? Voilà, un patient avec une malformation veineuse dont on n pas la génétique au niveau cervical, responsable de troubles fonctionnels et disesthésie des deux membres supérieurs.

Et donc, on l'a mise sous cyrollymus. On avait pas de mutation mais on savait que c'était une malformation veineuse donc pourquoi pas essayer le cyrolimus. En fait, très rapidement enant le mois et demi, on a une forte diminution et élimination complète de ces symptômes et également à l'IRM.

Vous voyez qu'après 1 an et 2 ans, on a une forte diminution du la malformation veineuse. Donc, on l'oblige d'arrêter. Il ne voulait pas, on l'oblige d'arrêter en lui disant qu'il peut reprendre si nécessaire.

Et le voilà maintenant après 2 ans d'arrêt du Cérolimus. Et en fait, je l'ai revu hier, on est à 6 ans d'arrêt du Cyrolimus et son IRM est toujours la même qu'en 2022. Donc, on peut chez certains patients arrêter le sirolumus sans avoir une récidive de la symptomatologie.

On a fait la même chose pour les malformations à haut débit comme les malformations artériovénus qui sont beaucoup plus compliquées à traiter que les malformations à bas débit. Et je vais vous donner l'exemple de la talidomite pour lequel on a traité 18 patients. Voici cette jeune fille de 18 ans qui est arrivé chez nous avec cette grosse sulcération.

Vous voyez qu'elle a déjà un doigt en moins parce qu'elle a été opérée par un chirurgien qui connaissait pas les malformations artériobéineuses qui lui a dit "Je vous opère, vous êtes guéris, pas de souci." 2 ans après, elle est revenue avec cette grosse ulcération. Vous voyez qu'à l'artériographie et à l'IMRM, on a une énorme malformation artériovée.

Alors, elle est venue, la solution c'était l'amputation mais elle avait une fonction normale des autres doigts. Donc, on lui a proposé la talidomite pendant 2 ans et vous voyez que la talidomide a permis de guérir complètement cette ulcération chronique et on a même une diminution à l'artériographie de sa malformation artériovéneuse. On a fait ça sur 18 patients.

Ce qui est impressionnant avec la thaidomite, c'est qu'en ayant les 1 à 5 mois, les douleurs s'estompment de façon impressionnante, ce qui est tout de même une qualité de vie importante pour le patient. Tous les saignements s'arrêtent et les ulcérations se guérissent. Parfois, il faut 2 ans pour améliore pour guérir l'ulcération, mais ils s'améliorent et ils se guérissent.

Et les trois patients qui étaient en décompensation cardiaque ont guéri de leur décompensation cardiaque grâce à la talidome. Alors, vous connaissez tous la talidome. Elle a euh des effets secondaires qui sont pas simples.

Le plus important étant la fatigue. Au départ, on a commencé avec une forte dose à 200 mg et très rapidement en déant 2 mois, on a eu des effets secondaires grade 3 grade 4 où on a été obligé d'arrêter la talie d'omide. Donc, on s'est dit peut-être on a pas besoin de cette dose.

Et donc, on a continué les autres patients avec 50 mg par jour. voire certains 50 mg sur 2 et d'autres même 50 mg 1 jour par semaine. Ce qui nous a permis de traiter d'améliorer la qualité de vie des patients.

Ils sont pas guéris mais ils sont fortement améliorés avec une fatigue pour tous mais supportable et une polyneuropathie dans 56 % des cas mais qui n'arrive qu'après 6 à 12 mois de traitement voire 24 mois de traitement. Donc il y a un lapse de temps pour lequel on peut les traiter par talidome. La talidomide est géniale quand on l'associe aux autres traitements.

Il faut pas oublier les traitements conventionnels dans les malformations vasculaires. Et donc associé à la radiologie interventionnelle, vous voyez cette dame avec une énorme malformation artériovéneuse faciale des douleurs importantes, des saignements journaliers. Après 10 embolisations et 4 mois de talidom pendant les embolisations pour bloquer l'angiogénèse après embolisation. un résultat magnifique.

C'est ce qui lui a permis d'avoir deux grossesses sans aucun aucune complication. Et je voudrais terminer avec cet enfant qui nous est arrivé avec une anomalie lymphatique centrale. Euh comme vous le voyez sur l'IRM, vous voyez que l'enfant est cachéctique, il a une qualité de vie déplorable.

Il est obligé tout le temps d'avoir son oxygène. Et vous voyez son oxygène. On avait pas de mutation mais il était tellement mal qu'on s'est dit "OK, on essaye le Cyrolimus, on a rien à perdre." On a eu une légère amélioration et diminution de sa quantité de d'oxygène nécessitant par jour et une petite augmentation de son volume d'expiration mais pas magnifique.

Donc on s'est dit comme vous l'a dit Mika généralement les anomalies lymphatiques centrales sont d à l'activation de la voie plutôt race. Donc essayons tramétini. On avait l'expérience du tramétinip.

On le met sous tramétinip. Une petite efficacité mais pas génial. Donc on s'est dit peut-être que il y en a un oncologue Emmanuel Serron qui est extraordinaire qui nous a dit "Mais pourquoi on combinerait pas les deux ?" et tout le monde disait "Non, non, on peut pas combiner ces deux médicaments parce que on va avoir des effets secondaires beaucoup trop importants." Donc on s'est dit, on va combiner mais à petite dose.

Et donc, on a donné le sirolimus 1 jour sur 1 mg, donc moitié de la dose normale et tramétinipe 1 mg 1 jour sur de aussi. Et vous voyez la diminution très importante de la quantité d'oxygène nécessitant par cet enfant et l'augmentation importante de la force de de ce capacité d'expiration. Et vous le voyez maintenant plus du tout cacheique, un enfant tout à fait normal qui fait du sport avec ses amis, qui va à l'école, qui travaille et qui est complètement transformé. il a encore de temps en temps besoin de son oxygène s'il fait une infection ou si euh il reste trop longtemps, il passe des nuits blanches avec ses copains.

Mais sa vie est transformée grâce à cette association tramétini psyolimus en faible dose et on n' pas eu plus d'effets secondaires. Donc en conclusion, je vous dirais que chaque patient dans les anomalies vasculaires est différent. Il faut penser à l'expectative du patient et à ce que nous en tant que médecin on peut apporter au patient.

Il y a pas que ces nouveaux médicaments qui sont très in et au plus le médicament est nouveau, au plus il est in. Mais au moins on connaît les effets secondaires potentiels et à long terme également. Donc il faut faire attention.

Il faut y associer et discuter avec la ralologie interventionnelle qui a toujours son indication dans les malformations vasculaires. Même chose pour la chirurgie. Je voudrais ne plus opérer des malformations vasculaires, mais je le fais encore différemment d'il y a 30 ans parce que j'associe maintenant les nouveaux traitements médicamenteux qui nous permettent de faciliter la chirurgie.

Donc c'est essentiel d'avoir une discussion pluridisciplinaire et de discuter ensemble pas d'envoyer le patient chez un médecin puis un autre puis un autre mais discuter tous ensemble de ce que chaque spécialité peut apporter. et c'est mon rôle en tant que coordinatrice du centre des malformations vasculaires. Et je voudrais terminer en en remerciant toute l'équipe sans qui je pourrait pas être présente aujourd'hui. de même que le laboratoire de Mikabikula où tout a commencé et on a chaque semaine avec le laboratoire également ces réunions hebdomadaires où on discute des dossiers compliqués et on vient après à une proposition souvent multidisciplinaire pour ces patients et également le professeur Andon Martin avec qui on a travaillé depuis de nombreuses années et qui est une une amie de longue date Vascapa qui est l'association de patients qu'on a créé en 2012 parce qu'on s'est rendu compte qu'il y avait un besoin pour ces ces patients de discuter ensemble et de se retrouver parce qu' ce sont chaque fois des maladies rares, même si on a à Saint-Luc 4000 consultation par an avec que des malformations vasculaires.

Vaskerne dont vous a parlé Mika et c'est une grande famille qui nous permet d'avancer et d'avoir des traitements qui sont solidaires et pour plus centraliser cette prise en charge qui est compliquée. Et puis comme Mika, je voudrais terminer en rendant hommage à mon mentor, pas seulement chirurgical mais également dans les les malformations vasculaires et sans qui je serai pas ici devant vous. Un tout grand merci. [applaudissements] Bien.

Merci. Merci beaucoup madame de cette très belle communication. Et donc la parole est à alors Yve Juillet.

Ah, il faut Ah, d'accord. Voilà, voilà, ça marche. Merci monsieur le président.

Euh donc merci pour votre intéressante exposé. J'ai une question à propos des traitements. Donc vous faites des traitements au cas par cas, mais vous le faites sous quel statut réglementaire pour ces traitements ?

Comment vous faites pour pouvoir utiliser ces produits qui sont qui n'ont pas d'indication spécifique ? Comment vous le faites et comment vous faites les augmentations de doses ? Vous avez un vous avez un système d'essai clinique ou est-ce que vous avez un système de médicament orphelin ?

Comment est-ce que vous fonctionnez ? Alors pour comme vous avez vu dans la diapositive, on fait énormément d'études cliniques euh pour lequel on a un protocole mais on peut dans le protocole diminuer la dose si on a en fonction des effets secondaires, en fonction du patient où on peut augmenter également la dose en fonction de de la réactivité du patient au traitement. Donc ça, alors on a d'autres médicaments, la talidomide, par exemple, on l'a facilement en Belgique.

Euh je sais qu'en en France, c'est plus compliqué, c'est plutôt la léninalidomite, mais ça doit être prescrit par un dermatologue qui a fait les formations nécessaires pour la talidome. Euh donc ça dépend un petit peu de médicament. Le Colimus est orphelin euh parce que la firme n'est pas du tout intéressée pour la reconnaissance et c'est les firmes qui doivent reconnaître le médicament et demander la la reconnaissance à la FMPS.

Et ça c'est souvent le gros problème pour ces médicaments parce que comme sont des maladies rares, même s'il y a beaucoup de patients en Europe, les firmes ne sont pas fort intéressées. Ça commence à changer maintenant surtout avec nos artistes, ce qui est très bien mais mais c'est toujours très compliqué. Bien, merci beaucoup Daniel Bontou qui est à votre droite au fond.

Oui, merci monsieur le président. Merci madame. Y a-t-il un rapprochement à faire entre les effets très favorables de la talidomide dans les malformations arterioriuses et inversement ces effetsogènes qui étaient essentiellement des faucomélies.

Euh d'autre part, 2e question, est-ce que l'on peut sans inconvénients envisager des grossesses chez une femme traitée par la talidomile comme ça a été le cas, je crois chez une de vos patientes ? Alors c'est quand on a donné au départ la talidomite comme somnifère pour les femmes les femmes enceintes, on avait aucune idée du pouvoir anti-angogénique de la talidomide. Donc c'est ce même pouvoir et donc la talidomide a été sortie du marché et puis c'est Joda Fman à Boston qui a récupéré la Talidomide pour son pouvoir anti-angiogénique avec des réglementations.

En Belgique, on a une réglementation très très stricte sur l'utilisation de la talidomide. Comme je vous ai dit, moi n'ayant pas fait cette ce cours, je ne peux pas la prescrire mais j'ai une dermatologue et un oncologue qui le font donc je vois pas l'intérêt de le faire. Euh il est clair que les patients doivent être vu tous les mois avec un test de grossesse parce que pas de bébé pendant la talidomite.

Maintenant après 6 mois, elles peuvent être enceintes mais pas pendant. Et et en fait dans notre centre c'est pas de bébé pendant quel que soit le médicament de ces nouveaux médicaments parce que on a aucune idée même si on a traité un un patient inutéro euh c'est tout même si on il nous suffit d'un patient avec une malformation qui est développée parce qu'on a donné le médicament pendant la grossesse qu'on va dire que la cause est liée au médicaments et on voudrait pas ça. Donc il y a encore trop de choses qu'on ne connaît pas et s'il y a que ce soit Alpélicite dont j'ai pas parlé puisque Guillaume l'a fait superbement bien simus tramétinip bvasizum ou ou talidom pas de bébé.

Bien merci beaucoup et restez ne détournez pas votre regard Bernard Bodus est juste à côté. Vous venez de répondre à la question que je voulais poser. Donc d'accord.

Très bien. Alors donc là, je vais laisser la parole maintenant à Bernard Charer. Merci beaucoup monsieur le président.

Merci beaucoup madame. Je voulais savoir sur vos 4000 malades, ils sont tous séquencés à un moment donné dans leur vie et puis combien la proportion séquencée avec anomalie de séquencé sans anomalie un petit peu dans votre consultation sur 4000 ? Parce que on n' pas bien tous compris c'est une malade assez exceptionnelle.

Vous avez aussi une grosse consultation. Donc les animés génétiques pour le moment, peut-être que dans plus tard, il y en aura plein. Mais quelle est la proportion ?

Et et surtout est-ce que vous les séquencez tous ? Alors on les séquence pas tous parce que il y a pas mal de malformations vasculaires qui sont pas au niveau de la peau et où il y a un risque si on va faire une biopsie. s'il y a une atteinte osseuse, musculaire ou euh encore plus en profondeur, on va faire donner un risque au patient de faire cette biopsie.

Ce qu'on sait avec nos connaissances, c'est qu'on sait que si c'est une lésion à bas débit, c'est plus la voie Pic 3CA. Si c'est à haut débit, c'est plus race maer. Donc ça nous donne déjà une idée.

Si on a des patients qui sont atypiques, là on va essayer d'avoir une biopsie et on va les stimuler pour faire la biopsie. Mais on les a pas tous. Non, on voudrait bien parce que ça nous permettrait d'avoir encore une meilleure classification et de mieux déterminer aussi s'il y a une différence dans la réponse au traitement médicamenteux en fonction non seulement du gène mais du type de mutation.

Euh je dirais dans notre centre comme c'est beaucoup clinique 25 %. Bien, merci beaucoup Jordon Laredo. Merci monsieur le président.

Merci. Merci madame. Je reviens sur mon obsession qui est en fait du à la pratique qui sont les angiomes vertébraux compressifs.

Dans le cas présent donc que vous avez montré le très joli cas Servicain, le rationnel pour choisir la rapamicine, c'était que en fait c'est une malformation affluent. C'est bien ça. Donc ça c'est mon ma première sous-question.

Ma deuxième sous-question, est-ce que quand on rencontre, parce que ça nous arrive de de tel de tel angiome compressif, euh est-ce que c'est systématiquement une indication à la rapicine ou est-ce qu'il y a des critères de sélection ? Et ma troisième petite question, pardon, je le répéterai si nécessaire, c'est que c'est la grossesse, le 3è trimestre de la grossesse ou le postpartome sont un élément déclenchant de certaines poussées et certaines femmes en dernier trimestre de grossesse se présentent avec une paraplégie. En plus, ça donne peu de douleur et une compression relativement indolore.

Est-ce qu'il y a un rationnel euh qui parce que dans votre dans les exposés qu'on a eu, il n'y a été jamais question à un moment des des hormones desrogènes ou des progétatifs. Est-ce qu'il y a une relation quelconque qui puisse expliquer cette poussée de croissance tumorale dans cette circonstance 3e trimestre de grossesse ? Je vais commencer par la dernière question.

En fait, on sait que les malformations veineuses sont hormonaépendantes et que donc elles ont une augmentation de la douleur, voire une augmentation de leur gonflement en fonction du cycle menstruel. Donc on va plutôt leur proposer si possible une contraception faiblement oustrogénique. Pendant la grossesse, on Anne Don Martin l'a l'a un petit peu précisé, 50 % des malformations veineuses sont associées à une coagulopathie avec augmentation du des diddimères, diminution du fibrinogène et cette coagulopathie peut s'aggraver pendant la grossesse et à ce moment-là on peut avec entraînement de douleur, on peut leur donner de l'éparine à boispo moléculaire, fraxipparine, clexane sans aucun problème pour le bébé. et ça va diminuer leur douleur, ça peut dans certains cas diminuer aussi la compression.

Pour répondre au à l'indication de du cérolmus, euh on a fait cette indication parce que c'est une malformation veineuse qui avait été confirmée par nos radiologues. Euh donc le syrolimum pour nous a la première indication. D'autre part, on ne va pas traiter un patient à asymptomatique parce qu'on ne va pas pouvoir déterminer si le cyrolimus va être efficace.

Donc on traitera que les patients symptomatiques en expliquant au patients que c'est un essai. Alors en fonction du du gène atteint, on sait que si il y a une atteinte de taille 2, on va avoir une réponse qui va mettre plutôt 6 mois pour avoir l'efficacité. Par contre, si c'est une atteinte Pic 3CA, on peut avoir une réponse en déant le moins.

Euh et donc il y a encore plein de choses qu'on qu'on doit découvrir, mais ça c'est généralement ce qu'on Je sais pas si j'ai répondu à toutes les questions. Bah, j'ai compris qu'il y a pas de critère de sélection en fait. Si on vous adresse un patient par exemple, si on f flu lent symptomatique.

D'accord, c'est c'est bon. Parfait. Alors donc maintenant Philippe Ri sur votre gauche complètement là.

Merci monsieur le président. Merci beaucoup. J'avais deux questions à propos de la chirurgie.

Premièrement, est-ce que le développement des traitements médicaux a entraîné une nette diminution des indications chirurgicales ? Et deuxièmement, est-ce que le traitement néoadjuvant médicamenteux est systématique ou quels sont les critères qui vous permettent d'emposer l'indication ? Alors, en fait au départ, je pensais comme vous que l'arrivée de ces néoadjuvants allait diminuer les indications.

En fait, c'est l'inverse. On en opère beaucoup plus. parce que il y a plusieurs patients qu'on commence par le traitement médicamenteux, on voit une diminution du volume qui est tellement importante que on a une indication opératoire, ce qui n'était pas le cas avant.

D'autre part, comme je vous l'ai montré, j'ai pas pu vous montrer des des patients, mais euh on diminue les effets secondaires et les complications post-opératoires et les malformations lymphatiques. Quand on fait une réception partielle, généralement, on veut plus en faire une deuxième parce que c'est l'horreur en post-opératoire. Ici, il y a aucun souci de le faire à partir du moment où le patient est sous cyrolmus une semaine avant et 3 mois après.

Euh et souvent en 48 heures, on peut enlever leur leurs drain, ce qui était loin d'être le cas avant le cérolmus. Donc ça a complètement changé notre prise en charge et on est en train d'étudier maintenant si pour les malformations artériovéuses parce qu'on sait que même dans les grosses équipes comme àart, on peut avoir une un taux de récidive de ces malformations artérioveneuses qui va entre 20 voir 80 % à 1 an. Donc c'est énorme.

On en l'associant avec la talie deite, il semble mais je suis pas encore à 5 ans de postop que on diminue ce risque de récidif post-opératoire. Donc je pense que c'est vraiment l'ami des chirurgiens. Voilà voilà une bonne nouvelle.

Alors [rires] Philippe Lecha qui est dans même toujours à gauche là. Oui. Merci monsieur le président.

Merci beaucoup pour votre présentation. Je voulais juste vous avez cité à la fin les les médicaments anti-angiogéniques mais à part la talie de mine parce qu'il y en a d'autres qui sont utilisé dans la DMLA par exemple. Donc le vous avez cité le BASIMAB juste quelle est la place de ces de ces médicaments là ?

Alors le le Bbasisap est beaucoup plus cher que la talidome. Il nécessite une injection donc c'est plus compliqué aussi pour le patient. Euh les les risques de grossesse sont les mêmes.

Les effets secondaires sont plus ou moins identiques au niveau au niveau fréquence. On a la tramétinipe mais qui je trouve est beaucoup plus compliquée. On vient de terminer une étude phase 2 avec avec 10 patients adultes.

On n pas pu inclure des enfants parce que la FMPS nous l'a nous l'a interdit. Mais on est on est fortement gêné par l'acné qui est très douloureuse, qui peut être très importante. Et donc à chaque fois qu'on débute la tramétinie, il faut mettre de l'isotrétinoïne avec les effets secondaires qu'on connaît de l'isotrétinoïne ou sinon on narrive pas même à 1 mg par jour et c'est la dose indispensable pour avoir un début d'efficacité avec tramétinip.

Donc il y a d'autres d'autres anti-ingugéniques qui sont plus spécifiques en fonction de la la mutation comme Guillaume Cano a publié sur le Soraz MIP et il y a d'autres médicaments qui sont encore sur le marché qui sont pas encore mais il y a il y a ce n'est que le début et n'espère qu'une seule chose c'est que un jour on trouvera le médicament idéal avec peu d'effets secondaires et un un apport pour le patient extraordinaire. On n'est pas encore là mais on y travaille. Euh Jean-Louis Dufier d'abord.

Oui, merci monsieur le président. Madame, pardonnez-moi de revenir un peu en arrière, mais au cours des différents exposés, je n'ai jamais entendu parler de ce qu'on appelait dans le temps les facomatoses angéomateuses. Je parle en particulier de l'angiomateuse encéphaltrigémidé du sur crab et puis de l'angomatose rétinébérébelleuse de phonip landao.

Alors, où est-ce que l'on est où est-ce qu'on les classifie maintenant ? C'est qui sont essentiellement des atteintes oculaires bien sûr. Oui.

Alors le syndrome de Sturge Webber, on n pas parlé des malformations capillaire ici. C'est une malformation capillaire avec une malformation capillaro veineuse au niveau orbitaire et au niveau de l'encéphale. Donc c'est des malformations à bas débit.

Il y a des études cliniques qui sont en cours dans l'efficacité du cyrolimus. Au niveau cérébral, on il y a les premières études qui semblent montrer qu'il y aurait une diminution des crises d'épilepsie, mais c'est encore un petit nombre et c'est que le début. Chez certains patients, on a mis certains patients avec des malformations capillaires étendues et des dilatations veineuses, des membres avec des douleurs importantes et le cérolyme semble diminuer ses douleurs et chez certains cas, on a une diminution de la couleur de la malformation capillaire.

Maintenant, le laser à color impulsé est beaucoup plus efficace que le sérolmus pour la couleur. Le vent nipun lindo, en fait, je sais pas exactement ce que c'est euh parce que je pense que c'est complètement différent des malformations vasculaires. Alors, on a des malformations cérébrales avec atteintes faciales centrales comme les ce qu'on appelait avant les bonnets de chaumes ou les Weburn mason, ce qu'on appelle maintenant par George Rodèche les cams, les malformations cérébraux cérébrébrales, artério, veéneuses et faciales qui entrent dans les malformations à haut débit.

On a traité certains de ces patients avec la talidomite, avec une amélioration des symptômes sans les guérir mais une amélioration des symptômes. Maintenant au niveau cérébral, c'est encore un domaine qui est en voie de développement parce que tout le monde a peur des hémorragies potentielles si on traite avec un médicament et qu'on ne connaît pas encore suffisamment bien le médicament. Bien.

Oui, ils ont des ils ont des angiomes rétiniens que l'on traite évidemment au laser. Oui, tout à fait, bien sûr. Oui.

Oui. Bien. Merci beaucoup.

Et donc je pense que ce sera la dernière question, Florence Oubrier, j'ai une toute petite question. Je reviens sur votre le cas que vous avez traité par Tramétin et Colimus un peu à l'aveugle si je comprends bien. Est-ce que vous avez pu quand même séquencer, je sais pas l'exome, regarder les voies d' Non, sur le plan moléculaire, vous avez en fait le problème c'est qu'on a pas de tissu.

Ah, vous avez pas de tissu ? On a pas de tissu de la lésion. C'est intrapulmonaire et et on va pas lui faire une biopsie pulmonaire alors qu'il a déjà des problèmes d'oxygène euh de diminution de la fonction respiratoire.

Donc et en biopsie liquide, on peut rien avoir ? On a essayé mais on a rien obtenu. Ah oui, d'accord.

OK. Mais c'est encore un domaine qui doit se développer et la technique est compliquée et on n pas toujours. Merci.

Bien. Bien. Écoutez, merci beaucoup madame.

Merci. [applaudissements] Et donc pour conclure cette pour conclure cette belle séance, je vais redonner la parole à Anon Martin qui nous fait cette conclusion. Donc merci.

Donc je vais j'ai le plaisir de conclure cette séance et pour vous dire que d'abord nous sommes passés d'une classification qui était essentiellement descriptive des anomalies vasculaires à une approche véritablement intégrative centrée sur la malformation elle-même, fondée sur le croisement des données cliniques, de l'imagerie, de l'histologie et de la génétique. Cette évolution n'est pas uniquement conceptuelle ou sémantique. Elle conditionne la qualité du diagnostic, structure la recherche, facilite le dialogue interdisciplinaire et ouvre la voie à des stratégies thérapeutiques ciblées, notamment pour les anomalies impliquant les voies de signalisation PIC 3CA.

Il s'agit donc d'une classification vivante appelée à évoluer au rythme des avancées scientifiques et qui constitue aujourd'hui un socle commun indispensable à une prise en charge personnalisée, raisonnée et authentiquement interdisciplinaire et pluridisciplinaire pour traiter nos patients. Maintenant, quelles sont les perspectives ? Sur le plan de la physiopathologie, la recherche se poursit pour mieux comprendre l'éthiopathogénie des malformations vasculaires étendues et complexe, celle que l'on avait classé dans les PVA, ainsi que certaines tumeurs vasculaires.

Sur le plan thérapeutique, un travail important reste à accomplir. La prise en charge de ces patients ne peut être calqué sur le cancer. La les malformations vasculaires sont des lésions bénignes touchant le plus souvent des sujets jeunes avec un protostic vital rarement engagé.

Les traitements doivent être donc ciblés, proportionnés, personnalisés et toujours pensé à l'ône de la qualité de vie et des attentes des patients. Je souhaiterais enfin remercier très chaleureusement mesdames et messieurs, les académiciens et en particulier le professeur Drenau de m'avoir soutenu pour organiser cette séance des anomalies vasculaires. ma consœur et mes deux confrères qui ont rendu possible cette séance d'actualisation.

Les professeurs Boun et Mik et Mika Vicula dont les travaux font référence et qui ont consacré leur carrière à cette à ces anomalies vasculaires et qui je pense sont vraiment les pierres et Marie Curry dans le domaine et au côté desquels j'ai eu la chance de m'inscrire dans une démarche de recherche translationnelle. le professeur Cano qui a plus récemment apporté une contribution majeure à la compréhension et à la prise en charge des des syndromes de surcroissance Pic 3C1. Je vous remercie de votre attention. [applaudissements] Très bien.

Et bien écoutez, merci beaucoup à chacun d'entre vous et merci à Brigitte Renault d'avoir organisé cette séance. Et donc juste un instant parce que la séance n'est pas levée, nous allons maintenant euh profiter d'une du talent de madame Marivon Branchevigeg qui va nous faire l'objet d'une chronique historique pour nous compter cette vie aussi extraordinaire que magnifique de Adélaï Oval qui est une psychiatre et d'ailleurs dont la démarche de panthéonisation je crois est en cours. Et donc c'est vous dire que sa vie effectivement est à la hauteur de cet ouvrage qu'elle a écrite en compagnie de monsieur Hman qui est décédé ce jour. avant d'évoquer l'attitude et le parcours exceptionnel qui furent ceux qui furent ceux d'Adéido.

Donc avant d'évoquer l'attitude et le parcours exceptionnel qui furent ceux d'Adélaïdoval pendant la guerre, je veux rendre hommage au professeur George Optman disparu en novembre dernier mais qui aurait dû intervenir aujourd'hui. Moi-même, je ne suis pas médecin du tout. Homme d'une profonde humanité, modestie et ténacité, il a consacré de nombreuses années jusqu'au bout de ses forces à rendre hommage à des médecins d'exception alsaciens comme lui, tel le professeur Robert Veit, son maître, lui aussi résistant des porté et Adéladi Oval dont je vais parler.

Moi-même, engagé dans des associations d'histoire et de mémoire de la déportation, j'ai pendant 15 ans eu la chance de le connaître et de travailler avec lui au sein du cercle d'étude et de la déportation et de la choix. Nous nous où nous avons publié la première biographie très documentée d'Adélaï Oval présentée sur cette diapo. Adé onval comment je Adéï Doval qu'on appelle Aidi dans sa famille chez ses proches ses amis né en 1906 dans le village du Hovald fille de pasteur réformé a effectué ses études de médecine à Strasbourg de 1925 à 1934 et s'est spécialisé en psychiatrie.

En septembre 1939, elle quitte l'Alsace pour soigner les malades mentaux alsaciens transferés en Dordogne. enferme et enordogne à Non, excusez-moi, je n'ai pas l'habitude. Vas-y.

Non, je veux revenir en arrière. suivante. Merci pour avancer.

C'est plus de suivre ici. D'accord. Et donc elle est elle va à Montpont Ménestérol et qui se trouve sur la ligne de démarcation avec les malades mentaux alsaciens.

Puis elle obtient un poste comme interne à l'hôpital psychiatrique de l'anut 1942. Suite à un déplacement à Bfort, elle perd au retour sa valise qui avait été enregistrée à la garde au Sterlitz. C'est pourquoi elle se rend fin mai à Vierzon, persuadé que sa valise a été bloquée sur la ligne de démarcation où elle suppose donc pouvoir retrouver cette fameuse valise.

Elle est alors arrêtée pour franchissement illégal de la ligne de démarcation. et elle est témoin dans le poste de douane des propos de deux Allemands présents insultant la France. bilingue et très patriote, elle réplique dans leur langue ce qui lui vaut une incarcération de 5 semaines à la prison de Bourge.

C'est alors que quelques jours plus tard arrive une détenue juive incarcérée avec elle et portant l'étoile jaune qui vient d'être instituée en zone nord. Elle réagit en interpellant l'agent de la Guestapo qui accompagnait cette femme, qui passe voir cette femme et cet agent de la Guestapo lui répond "Puisque vous les défendez, vous partagerez leur sort." Et c'est en portant un bandeau amis des juifs qu'elle est transférée au camp de Pitivier où arrive peu après où arrivent peu après de nombreuses familles juives arrêtées lors de la rafle du Veldive du 16 juillet 42 à Paris.

Puis elle est transférée successivement au camp de Beau la Rollande puis à la prison d'Orléan. Enfin au fort de Romainville où elle rejoint des détenus cette fois majoritairement là comme résistante. 230 d'entre elles parmi lesquelles Daniel Casanova, Marie-Claude Vaillant Couturier, Charlotte Delbau sont déportés à Auschwitz dans le convoi du 24 janvier 1943 connu par la suite comme le convoi des 31000 selon les numéros d'immatriculation qui leur ont été tatoués sur l'avant-bras gauche.

à leur arrivée à Auschwitz. Alors le numéro 31802. Sa maîtrise de l'Allemand lui vaut d'être affecté au révir de l'infirmerie des détenus allemandes non juives, des prostituées, des associales, des criminels qui se trouvent au camp de Birquenau à 3 km du camp d'Achwitzin.

À ce moment-là, seul le B1 est aménagé, le B2 commence à l'être. dans cet immense candoz birkeno et elle est très très mal accueillie par ses détenues allemandes et elle réussit quand même à se faire accepter parce qu'elle les soigne le mieux possible et qu'elle leur évite la chambre à gaz par ses commentaires sur leur feuilles de maladie. En avril 1943, le docteur Adélaï, le docteur Edward Virtz, médecin chef de tout le complexe d'Auschevid, ce qu'on voit sur la le plan, mais c'est beaucoup plus vaste que cela, à des dizaines de kilomètres autour.

Ce médecin chef donc lui propose de venir avec lui faire de la généalogie dans Aushwitz. 1, une ancienne caserne polonaise devenue le camp euh avec le fameux Martite Marty, pardon. Et euh dans ce bloc qui est un bloc, dans ce camp qui est un camp d'homme, un bloc vient d'être réservé aux expériences pseudomédicales et les cobailles sont des femmes.

Elles sont en permanence 300 à 400 femmes juives uniquement. Elle est là et on lui propose de participer à ses expériences où agissent des médecins criminels outre Virtz mais surtout Carl Clauberg Schuman et elle refuse catégoriquement d'y contribuer. Une autre docteure juive résistante arrêtée à Paris, Dorota Lorska, arrivée à Auschwitz au début août 43 la rejoint au bloc 10 et cette femme a témoigné de sa rencontre avec Aïi.

Je cite. Elle m'expliqua en médecin ce qui se passait dans le bloc 10. À la fin de l'entretien, elle me dit qu'il était impossible que nous sortions vivantes du camp.

Donc pour le peu de temps que nous avons encore à vivre, la seule chose qui nous reste à faire est de nous comporter en êtres humains. Refuse ainsi de collaborer avec ses médecins qui travaillent donc dans ce bloc 10. Voilà à quoi ça ressemblait ce bloc 10.

À l'étage, il y avait deux dortoirs et au rez-de-chaussée, il y avait les salles euh cabinets médicaux, euh les salles d'opération, les salles d'expérience, les salles des infirmiers aussi et ce qui servait de toilettes pour les cobailles qui étaient à l'étage supérieur. par la suite refuse aussi de collaborer avec le docteur Mengelé qui lui est au camp de Birkeno où lui fait des expériences sur les jumeaux. Alors aujourd'hui, on sait que le projet nazi cherchait à remodeller l'espèce humaine.

L'objet des expériences de stérilisation qui avait lieu au bloc 10 et aussi à Birkeno avait pour but de limiter la reproduction chez les peuples jugés inférieurs. On voulait bien prendre leur de travail tant qu'ils étaient vivants mais qu'il ne continuent pas à se multiplier. et d'autre part celle de Mengeley qui est pour but soi-disant de découvrir le secret de la gémilité pour permettre à la race supérieure de se multiplier.

En août 44, Heidi est transféré à Ravensbruck et de nouveau affecté au révir du camp de Ravensbruck. Là, il y a d'autres médecins nazis, certains comme Clauberg ont été transférés aussi d'ailleurs. Et parmi les médecins, il y a Perval Tra qui procède aussi à d'autres expériences crimin criminelles ainsi qu'à des sélections car Ravensbrook devient aussi un camp d'extermination où l'on élimine les détenus trop faibles pour travailler.

Et il s'agit pour ces médecins nazis en demandant aux médecins des portés de les aider en désignant les gens de désigner les femmes trop l'arben étant un camp de femmes trop faible pour pouvoir travailler donc bouches inutiles même si on les nourrissait si peu. constate que les feuilles de température servent de critères essentiels au médecin nazi, si bien qu'elle en établit deux pour chaque malade. Une officielle qu'elle falsifie et une réelle qu'elle cache et elle arrive car elle était très très ordonnée, elle arrive à s'y retrouver au milieu de ce double jeu de feuilles de température sans jamais se tromper. qui est psychiatre a pu écrire à son retour certains de ces médecins ne sont pas très fort en connaissance médical relativement facile de leur faire prendre des vessis pour des lanternes comme par ailleurs.

Ils ne tiennent pas à ce qu'on s'aperçoivent de leur lacune. Ils laissent passer plus de choses qu'ils ne voudraient. À la libération du camp, fin avril 1945, décide de rester sur place pour soigner les déporté trop faible pour être immédiatement rapatrié. et elle ne rentre alors que le camp est libéré fin avril, elle ne rentre à Paris que le 2 juillet au terme elle ne rentre à Paris que le 2 juillet au terme de 37 mois d'incarcération et de déportation.

En décembre 1945, elle est décorée de la Légion d'honneur pour son dévouement envers ses camarades dans les camps d'Achwitz et de Rabensbruck, mais elle n'obstient une carte de déporté résistante qu'en 1963. On le voit ici en rose, les autres déportés ayant une carte bleue. Tout cela parce que elle ne faisait partie ni d'un mouvement ni réseau.

Elle était résistante individuelle. Et donc se faire reconnaître comme résistante, ça a été très long. Fallu attendre 1963.

Dès son retour, elle a rédigé un texte intitulé aperçu sur les expériences faite. Ah, ça passe plus. Merci.

Voilà. Non, non. de avant.

Non non, j'ai pas l'habitude de l'appareil et revenir en arrière. En arrière. Encore en arrière.

Encore celle d'avant. Encore celle d'avant. Voilà.

Merci. Donc dès son retour, elle rédige un texte intitulé aperçu sur les expériences faites dans les camps de des femmes d'Auschwitz et de Ravensbruck, publié dans la thèse de doctorat en médecine de 1946 d'André Létiche, un étudiant lui-même rescapé d'Auschwitz, thèse intitulée 34 mois dans dans les camps de concentration. Témoignage sur les crimes scientifiques commis par les médecins allemands rédigé sous la direction du professeur Charles Richet, membre de l'Académie nationale de médecine déporté à Bourenwald.

Après plusieurs mois de repos, elle décide de consacr de se consacrer à la médecine scolaire dans l'Amie de Besançon puis dans le Valdoise et s'établit à Grolet près de Villier Leel. Elle rédige des notes et c'est la la diapo qui vient qui seront publiées après son décès à l'instigation d'Anise Postelvinet, une résistante déportée à Ravensbruck et qui paraîtra sous le titre médecine et crime contre l'humanité depuis réédité dans plusieurs formats. Elle y évoque le nazisme en ses termes.

Le national socialisme n'est pas né d'une génération spontanée. Il est une synthèse diabolique systématisée hypnotisant des codifiés péchés dans les eaux troubles de la nature humaine présente en chacun de nous. Il a su explorer au maximum toute l'exénophobie, la force des idées reçues, accepté comme vrai parce que tout un milieu les partage.

Il est difficile de résister à une intoxication quotidienne de slogans, surtout lorsqu'ils sont assainés par le pouvoir en place. Bien des gens de bonne foi s'y sont laissés prendre et bien d'autres tomberont encore dans le piège. Notre histoire contemporaine démontre à quel point l'idéologie nazi reste vivante chez nous et ailleurs et ne demande qu'une occasion d'éclater au grand jour et de prendre le pouvoir.

Au printemps 1964, elle a été témoin principal à Londres lors d'un procès pour diffamation de l'écrivain Léon UIS, auteur du bestellaire Exodus, intenté par le docteur Valadislave Dering, détenu au camp comme résistant polonais mais aussi antisémite et qui lui n'a pas hésité quand les médecins nazis lui ont demandé de participer aux expériences et à partir du moment où c'était sur des hommes et des femmes juives. Il est l'auteur donc de nombreuses interventions interventions violentes à Auschwitz de stérilisation de différentes personnes. Par ailleurs, il a aussi soigné hein des gens qui avaient d'autres mots.

Vladislas Dering avait réussi à échapper à la justice et à reprendre des activités de chirurgie à Londres après guerre. Léon UIS avait écrit qu'il avait réalisé 17000 interventions mutilantes à Aushwitz, ce que Derin contestait et il a été prouvé en effet qu'il n'en avait pas commis 17000 mais quand même il en avait effectué 140 sur des jeunes gens jeunes jeunes hommes et jeunes femmes juifs. Adéïdval fut durant ce procès le témoin le plus remarquable.

Et après la fin, le juge déclara : "Il y avait aussi le docteur Oval, personnalité éminente et distinguée, une des femmes les plus courageuses et les plus impressionnantes qui ait jamais été appelée à témoigner devant les tribunaux de ce pays. Elle avait fait front quatre fois contre les nazis et elle leur avait déclaré sans sans embage dès le début. ce qu'elle acceptait de faire et ce qu'elle refusait de faire.

À la suite de son témoignage à l'instigation de Léon UIS, elle a été reconnue en 1965 parmi les premières, la 100e en France, la 100e dans le monde, la 4e en France et le premier médecin français comme juste parmi les nations pour avoir aidé et sauvé des juifs sans aucun intérêt personnel et même au risque de sa vie. Elle a été convie à se rendre à Yad Bachem en 1966 pour y recevoir le diplôme et la médaille des justes et pour planter un arbre dans l'allée des justes. Dans un entretien accordé en 1971 à un journaliste britannique, elle a fait état d'un conflit intérieur qui fut le sien.

Je suis convaincu que tous les événements terribles dans le monde débutent par de simples actes de l'acheter. à Auschwitz en particulier. Nous, médecins prisonniers avions à affronter la terrible question des sélections.

Les SS nous demandaiit de décider quel desporté étaient trop malade ou trop faible pour arriver à travailler correctement. Et si nous sélectionnions ces personnes, nous savions parfaitement qu'elles seraiit immédiatement expédié dans des chambres à gaz. J'ai refusé d'écrire incapable de travailler sur aucun rapport médical.

À partir de l'âge de 70 ans, elle a constaté la survenue de troubles neurologiques l'empêchant d'écrire et de jouer du piano. Elle qui était organiste au foyer protestant de Grenel dans le 15e arrondissement. Et le 12 octobre 1988, comme l'a écrit Anise Postelvinet, après avoir prodigué ses soins pendant des années à une vieille amie malade qui partageait sa maison, après l'avoir accompagné jusqu'à sa mort, le docteur Oval décida de mettre un terme à sa vie.

Elle s'y prépara longuement, minutieusement et quand tout fut en ordre, toujours dans le plus grand calme, elle franchit volontairement le dernier seuil. Elle a été inhumée au cimetière de Grelet où elle habitait à côté de Villier Leès, Mosché Breki, juge à la cour suprême d'Israël lui a rendu hommage en ses termes. l'une des femmes les plus admirables que j'ai connu nous a quitté et je n'exagère pas en disant qu'elle était une des personnalités les plus remarquables que l'humanité a connue.

Totalement méconnue en France pendant très longtemps, elle a commencé à être honorée à travers quelques lieux. Une fontaine édifiée dans son village natal du allée devant l'hôpital universitaire de Strasbourg, une rue à Bourge et à Blaz. une unité de soins à Usè, un parc à Célesta, l'ÉPAD de Villelbel et en octobre dernier le centre de santé du 5e arrondissement 5 rues de l'épée de bois.

Mais pour l'honorer tout à fait à la hauteur de sa personnalité exceptionnelle, une demande de panthéonisation de cette héroïne solitaire est en cours actuellement sous le parinage de Christian Ker, président de la Fédération protestante de France et du grand rabin Rahim Corsia demande que vous pouvez soutenir en la signant en ligne. Je vous remercie. [applaudissements] Merci beaucoup madame de ce très bel hommage à madame Oval et c'est sur cela que la séance est levée.

Je vous remercie.