Dr. Alexandra MASSON LECOMTE - ASUUF 2023

euh donc bonjour re-bonjour merci beaucoup donc on passe à la session consacrée au cancer de la vessie et on va parler de la diversification et même j'utiliserai même un autre terme qui est le terme d'intensification des traitements systémiques pour prise en charge des tumeurs des infiltrant du mute du muscle localisé et on va voir que cette intensification des traitements systémiques au-delà de servir évidemment la survie des patients sert aussi le la perspective de la préservation vésicale des malades donc quand on voit ah ben on voit rien et ben si voilà on voit quand on voit ce ce tableau cet algorithme de prise en charge des carcinome invasif du muscle on se dit qu'il a pas grand chose à envier à celui qu'on a vu sur le cancer de prostate métastatique résistant à la castration on voit très bien qu'en 2023 dans les nouvelles recommandations les stratégies de prise en charge de ces malades s'intensifient ce complexifier avec l'apparition d'un certain nombre de nouveaux traitements systémiques alors c'est en particulier lié à l'avènement et à l'utilisation de l'immunothérapie et on le trouve maintenant sa place à tous les stades de prise en charge de la maladie mais aussi avec des nouvelles thérapeutiques comme l'enfant tu m'aves et d'Autun comme les thérapies ciblées FGFR avec l'air d'affitte inibles mais avant de parler de ces nouvelles thérapeutiques inno-mantes je voudrais qu'on parle d'intensification des chimiothérapies parce que même au niveau de la chimiothérapie noire du ventre il y a des actualités de la nouveauté en particulier avec les CV Spurs qui a été publié l'année dernière donc vous savez que bon la chimiothérapie noire a du ventre est recommandée et accepté comme étant le traitement indispensable avant 6temiral mais globalement dans le monde elle repose généralement plutôt sur l'administration jusqu'à aujourd'hui de 3 à 4 cycles de chimiothérapie à base de cysplatine soit du M20 intensifié soit du gemme citadine si splatine et depuis l'effet vespères le nouveau standard va probablement être on attend les résultats de survie global une chimiothérapie au adjoint qui va être plus dense avec 6 cycles de MPa qu'intensifié au lieu de 4 donc les CV sphères je vous apprends je vous rappelle que c'est un essai qui comparait en est où adjuvant le traitement par James City cabine 6 platine avec quatre cycles ou le traitement par mbach intensifié avec 6 cycles avant cystectomie certains patients l'ont reçu en adjuvant mais dans la très vaste majorité des cas le traitement était administré en et ouais du vent et les résultats de l'essai nous disent plusieurs choses d'abord que l'administration de six cycles de MVA qu'intensifiés augmentent significativement la probabilité d'avoir une maladie en réponse complète c'est à dire une absence complète de maladies résiduelles sur la pièce de cytectomie et vous me voyez venir c'est en ça je pense que ça va avoir un intérêt pour la préservation de médical des malades donc plus de réponses complètes il y a un bénéfice sur la courbe du droite sur la survie sans progression d'administrer si cycles de MVAC par rapport à quatre cycles de gemmes citamine cplatine et on aura à Lascaux de cette année en juin les résultats sur la survie globale de Vesper qui s'ils entérinent aussi potentiellement un bénéfice en survie global vont asseoir la place du même Pacifique en est du vent de la prise en charge des carcinomeurotelliaux infiltrant du muscle la deuxième le deuxième grand chamboulement grande nouveauté qu'on a eu l'année dernière du point de vue des traitements systémiques périopératoires évidemment c'est l'immunothérapie adjuvante et je voudrais qu'on passe un tout petit peu de temps sur sur ces traitements donc initialement on avait été un petit peu déçu avec les résultats de l'étude invigor 101 qui ont été présentés à Lascaux 2020 qui évaluait l'athesoluzumale en adjuvant d'une cystectomie pour les patients qui avaient une maladie résiduelle T2 ou plus et malheureusement les résultats d'imbigor étaient décevants vous voyez très bien les courbes de survie qui sont là qui montraient aucun bénéfice à l'immunothérapie adjuvante avec la théologie mal mais les choses ont complètement changé avec la publication en 2021 enfin la présentation à Lasco j'ai eu puis la publication de la check make 274 donc c'est une étude qui a un design qui est extrêmement proche de celui du design d'imbigor à la seule différence près évidemment que dans un cas c'est de la désolidumable dans l'autre cas c'est l'univers et à la deuxième différence que dans l'étude tchèquement les patients recevaient un placebo alors que dans l'étude invigor les patients étaient simplement observés sans sans placer beau mais donc les patients étaient randomisés après la cystectomie pour recevoir une immunothérapie adjuvante sous réserve soit qu'il n'est qu'ils aient reçu une chimiothérapie ou à du vent à base de systelatine et qu'ils aient une maladie résiduelle au moins T2 ou qu'il n'est pas reçu de chimiothérapie noire du ventre et qu'ils ont une maladie sur la pièce de cystectomie au moins T3 donc T3 T4 a fortiori N+ et donc les patients étaient endomisés pour recevoir du niveau lumumab à du vent et là vous voyez très clairement que les courbes de survie se séparent et il y a un bénéfice net en survie sans progression dans cette étude à l'administration de niveau humain adjuvant après cystectomie radical et vous voyez sur la courbe du bas que ce bénéfice est d'autant plus important que les patients présentent une expression de pdl1 avec un score CPS supérieur à 1% et donc cette étude et par ailleurs dans cette étude on voit que sur les analyses en sous-groupe les patients qui bénéficient donc le plus de du traitement sur les patients qui avaient reçu une chimiothérapie noire du ventre et comme je viens de vous le dire les patients qui avaient une expression de PDL donc sur la base de cette étude Checkmate 274 le recommandations ont changé cette année les recommandations européennes les recommandations françaises et le niveau humain adjuvant après 6tectomie maintenant recommandé systématiquement chez les patients qui ont une chimiothérapie à base de cysplatine et qui ont une maladie résiduelle T2 au moins ou chez les patients qui n'ont pas eu de chimiothérapie note de vente et qui ont une maladie résiduelle au moins T3 alors il y a quand même une troisième étude en cours qui est l'étude ambassadeur dont on devrait avoir très bientôt les résultats elle pourrait modifier les éventuellement les stratégies de prise en charge encore on va être assez embêté si les résultats d'ambassadeur sont aussi négatifs parce qu'on se retrouvera avec deux études négatives une étude positive donc on aimerait bien sûr qu'il reste soit positif mais on les attend encore donc je dirais que ce que je viens de vous montrer là c'est finalement quand même ce qu'il y a le plus c'est les deux études les plus importantes qui vont devenir deux choses de ma présentation sur les traitements systémiques périopératoires de cette deux dernières années c'est clairement ça c'est les cvspères avec le mback intensifié et les 7 checkmets 274 avec l'immunothérapie a du ventre ça c'est passé dans les pratiques c'est les recommandations pratiques c'est ce qu'on fait actuellement aujourd'hui pour autant la recherche évidemment ne s'arrête pas là pour les carcinomeurotelio il y a énormément d'études qui sont en cours et notamment une efflorescence d'études en situation néo-adjuvante pour l'immunothérapie donc on a d'abord eu des travaux qui commencent à dater un tout petit peu sur l'immothérapie et ouais du ventre seul chez les patients qui ne pouvaient pas recevoir de ces splatine donc il y a eu deux études qui sont importantes dont on a beaucoup parlé que sont abacus et pure 01 c'est des études qui évaluaient donc l'immunothérapie néo-adjuvante soit par à tes Olivier du mat soit par peindre les humains donc les résultats sont intéressants parce que vous voyez qu'on a quand même des taux de réponse pathologiques complètes qui sont élevées et qui sont proches de ceux de la chimiothérapie chez les patients qui peuvent recevoir de la chimiothérapie je rappelle que globalement le taux de pièces blanches quand on fait une cystectomie sans avoir fait une chimiothérapie avant juste sur la base de la qualité de la résurrection de de l'urologue c'est environ 10%.

donc on a des pièces blanches avec la résurrection sol bien sûr mais ces traitements ne sont donc pas dénués d'efficacité puisqu'on a des réponses pathologies complètes dans 30 à 40% des cas pour autant ces études sont des issues de phase 2 il y a pas de données de survie et il est clair que il ne suffit pas d'avoir des résultats en réponse pathologiques complètes pour recommander ces traitements et aujourd'hui il n'y a aucune place à l'immunothérapie néo a du ventre seul en dehors d'un essai clinique pour la prise en charge des carcinomeuroteliaux infiltrant du muscle donc je vous ai mis là le tableau de tous les essais qui sont en cours je vais pas tous les détailler on va passer assez rapidement mais vous voyez qu'il y a quand même beaucoup de choses à la fois dans la situation des patients qui peuvent recevoir le cysplatine et qui vont recevoir des immunothérapies du ventre en combinaison avec le système donc il y a la combinaison avec laver l'Huma dans les séora avec le Turc valumabe dans Niagara avec le pain brûlures personnellement je suis pas sûr que ces études vont nous donner des résultats extraordinaires si on tire les enseignements de ce qu'on a vu en métastatique on a eu beaucoup d'études aussi trois principalement en situation métastatique évaluant la combinaison chimio-immuno et ces essais n'ont pas fait changer les pratiques n'ont pas trouvé de résultats de bénéfices significatifs sur la survie des patients et vous voyez qu'en métastatique ce qu'on privilégie aujourd'hui c'est l'association d'une chimiothérapie puis le séquence et les traitements avec une immunothérapie derrière et c'est aussi ce qui est en train de ce qu'on fait aujourd'hui au niveau localisé avec une chimiothérapie et séquencer derrière une immunothérapie et donc je ne pense pas que ces essais vont révolutionner totalement les pratiques pour autant ils existent et on attend leurs résultats donc avec Niagara avec le dur valuma il y a même des essais de combinaison de deux immunothérapie avec la chimiothérapie c'est intéressant du point de vue de l'efficacité sur la réponse complète pour autant il y a quand même une inquiétude potentielle de toxicité en situation des vent c'est pas des patients qui sont métastatiques en 3e ligne en est loin du vent on a quand même besoin d'avoir une toxicité qui est tolérable parce que les patients vont avoir besoin d'être opérés derrière et il y a quand même potentiellement une inquiétude de ce point de vue là lorsqu'on combine notamment du trémé cette étude elle est intéressante aussi parce que le le traitement qui est utilisé c'est l'emportuma vedotin donc l'enfant tu m'avais d'Autun c'est un traitement qui aujourd'hui recommandé en troisième ligne métastatique donc beaucoup plus loin dans les stratégies de prise en charge des carcinosélios mais qui a donné des des résultats très encourageants sur les patients métastatique et vous voyez que la tendance de tous ces traitements qui ont été traités évalués en métastatique c'est d'avancer de plus en plus dans les lignes et donc ils sont quasiment en gros quasiment tous les médicaments qui aujourd'hui sont recommandés au stade metastatique qui ont montré des résultats sont aujourd'hui testés en situation néo adjuvante et c'est la même chose pour les patients qui sont à une fuite aussi splatine c'est la partie inférieure du tableau avec le tarde de sang l'enfortunable la désolidumab qui sont évaluées en combinaison chez les patients qui ne peuvent pas recevoir de traitement des mois de juin par 6 platine donc ça c'est pour les actualités des traitements systémiques et on va voir maintenant sauf si vous voulez que je m'interrompre si jamais vous avez des questions quand vous voulez on peut on peut s'arrêter et prendre des questions dans la salle on peut on donc avec ces traitements qui sont je pense on doit commencer à se poser la question en tant qu'urologue avec des réponses de ce niveau là à quel moment on va considérer que les réponses locales sont suffisantes pour permettre à nos patients de bénéficier de stratégies de préservation vésicales dans un plus grand nombre de cas alors on sait l'importance du traitement systémique associé à la radiothérapie lorsqu'on décide de traiter un cancer de la vessie par radiothérapie plutôt que par chirurgie on essaie depuis longtemps avec l'étude baissée 2001 qui est une étude anglaise qui a été publiée hier déjà plusieurs années mais qui a été actualisée l'année dernière publié dans l'Européen urlogie on voit très clairement que quand on décide de traiter localement avec une radiothérapie généralement une radiothérapie de la vessie plus des erganglionnaire l'association d'un traitement systémique est indispensable pour améliorer les résultats carcinologiques et la survie des patients il y a un vrai rationnel à combiner la radiothérapie avec de l'immunothérapie au delà de la chimiothérapie avec des approches à la fois soit concomitantes soit du ventre à cause de l'effet potentiellement radio sensibilisant de luminothérapie de la stimulation de l'effet spécifique de l'immunité spécifique de l'effet abscopal donc il y a un rationnel biologique à combiner la radio chimio avec de l'immuno et donc les essais évidemment n'ont pas manqué d'être d'être construit on a aujourd'hui une efflorescence des sécliniques en combinaison d'une radio chimiothérapie avec une immunothérapie soit en concomitant soit en concomitant plus en adjuvant donc on a laissé j'ai eu 15 en France mais vous voyez dans le tableau que il y en a beaucoup le j'ai eu 15 on l'a ouvert dans mon centre à Saint-Louis et il y a une très bonne tolérance de l'immunothérapie on a des résultats qui sont préliminaires qui sont pas publiés encore mais on le voit sur les patients qu'on suit au quotidien dans la cohort avec un taux de préservation vésicale qui est qui est très intéressant et une tolérance qui est qui est excellente donc ça ce sont surtout des essais de phase 2 mais ça va plus loin que ça il y a aussi des essais de phase 3 qui sont en cours deux principalement celui-ci qui est donc un essai de phase 3 dans les cancers de vessie invasives du muscle quand même 475 patients qui sont random ont une radio chimiothérapie avec le standard conventionnel et l'association avec le radius chimiothérapie plus de la théolisumab et donc cet essai est en cours et on en attend les résultats et de la même manière la qui note 992 qui est une étude en cours combine une radio chimiothérapie soit avec un placebo soit avec du pain britisumable donc il va en parallèle des résultats qu'on obtient sur la cystectomie radicale en combinaison avec les traitements systémiques et l'immunothérapie on va avoir des résultats de gros essaie de phase 3 donc un niveau de preuve 1 de combinaison de radio chimiothérapie avec de l'immunothérapie et on arrive vraiment à une période où je crois qu'on va se retrouver pour les patients dans une situation clinique en vessie qui va ressembler un petit peu à la discussion qu'on peut avoir devant un cancer de prostate localisé ou quand on voit quand ça te prostate localisée en consultation et bien on lui propose la chirurgie et la radiothérapie on discute les deux traitements et aujourd'hui la radiothérapie telle qu'elle est faite dans les années 2023 en combinaison avec des traitements systémiques qui s'intensifient et qui innove je pense est vraiment un traitement de première ligne qui doit être envisagé pour les patients qui ont carcinome vas-yves du muscle localisé avec une discussion en fonction de l'âge du patient de son souhait du type du tumeur évidemment des critères de réponse à un traitement ou un autre mais on va avoir vraiment je trouve beaucoup de possibilités thérapeutiques pour nos malades et c'est très intéressant alors si on va au-delà de ça parce que là ce que je vous ai montré ce sont des résultats de radio chimiothérapie d'emblée c'est-à-dire c'est patients qui ont le choix entre une intervention une chimiothérapie n'avait du ventre pardon une cystectomie ou un traitement par radio chimiothérapie mais quand on commence à avoir des taux de réponse complète qui sont à 42 parfois 45 % dans les coordes avec du MVAC intensifié et bien on a envie finalement de faire des traitements néo adjuvant à tout le monde ce qui n'est pas recommandé je rappelle quand on fait une radio chimiothérapie d’emblée parce que les patients ont une radio chimiothérapie concomitante le plus souvent sans traitement a du néo-du-van et donc on a envie de la faire à tout le monde et peut-être de sélectionner les candidats à la préservation vésicale en fonction de la réponse au traitement systémique c'est à dire de regarder comment le patient répond et depuis le sélectionner pour une radio chimiothérapie a priori mais a posteriori en fonction de sa réponse à la chimio et c'est une stratégie qui paraît complètement innovante aujourd'hui mais qui en fait avait déjà été imaginé par Nicolas Mottet qui a monté en 2011 un essai qui s'appelle Richie qui est un essai français qui inclut 77 patients et dont on aura les résultats cette année ou les patients avaient une RTU maximaliste puis une réévaluation du ventre par impacte intensifié puis une réévaluation et c'est sur la réévaluation avec une réréction extensible s'il n'y avait pas de maladies résiduelle et bien les patients avaient une surveillance simple sans traitement local alors que s'il y avait une maladie résiduelle ils avaient une cistechomie donc ça c'est déjà une attitude qui voilà qui qui a quelques années et en fait le chemin a été fait avec la jonction de l'immunothérapie il y a des nouvelles études qui sont au cours dont celle-ci quelle étude htrn j'ai eu 16 257 ils auraient pu trouver un acronyme un petit peu plus facile que l'étude de madegalsky qui a été présenté pour ses résultats les plus récents à Las que j'ai eu là il y a quelques semaines donc c'est exactement le même principe dans cette étude que régie c'est-à-dire les patients ont une résurrection initiale puis un traitement des lois du vent sauf qu'au lieu d'avoir simplement de la chimiothérapie ils ont de la chimiothérapie combinés avec une immunothérapie par niveau humain suite à ce traitement les patients sont réévalués et là ils sont pas réévalués que avec une RTUV ils sont réévalués avec une résurrection extensive mais aussi une IRM qui est quand même trouve sa place dans la prise en charge des cartes numérotées de la vessie avec le score Virades on en a beaucoup parlé ces dernières années donc une résurrection extensive une IRM et s'ils sont en réponse complète et bien à nouveau ils ont la possibilité de ne pas avoir de cystectomie radical donc dans cette étude c'est au choix du patient vous ne serez pas surpris de constater que sur les 33 patients qui étaient en réponse complète 32 on choisit de ne pas avoir de sixtectomie c'est quand même relativement rare un patient qui supplie pour avoir une sétectomie radicale quand on lui donne la possibilité de ne pas la voir ça reste quand même une intervention qui est à la fois lourde morbide et qui modifie quand même profondément l'image corporelle des patients donc ça reste des résultats préliminaires on est très loin des essais de phase 3 que on vous a présenté de depuis un moment mais vous voyez sur la courbe de survie bleue que chez ses patients qui sont en excellentes réponse à la chimiothérapie à la fois radiologique et clinique sur la résurrection et bien on n'a pas l'impression de leur faire courir un risque majeur en terme de pronostic vital un retarder la cystectomie éventuellement au moment de la récidive et le taux de patient qui était en réponse complète dans cette étude et de 43% ce qui correspond absolument à ce qu'on observe sur les pièces de cystectomie dans les essais comme lessive expert et on sait il y a toujours une petite crainte de rater une impatient qu'il y a de la maladie résuelle sur une simple résurrection mais je pense que quand on fait une résurrection très extensible et qu'on la combine à une IRM on a quand même une évaluation assez précise de de la réponse et donc on est en train à mon sens avec ses intensifications de traitement systémique d'entrer dans une période où probablement en tout cas je l'espère parce que c'est l'attitude qu'on a dans mon centre à Saint-Louis on va offrir des traitements systémiques très intensifiés au maximum à nos patients d'emblée les réévaluer et leur proposer des stratégies éventuellement de préservation vésicales chez ceux qui ont des excellentes réponses et bien évidemment une cystectoméradicale chez ceux qui sont des moins bons répondeur donc en conclusion vous voyez que sur les diapositives que je vous ai montré qu'on est vraiment dans une phase de diversification et d'intensification des traitements avec des thérapies multiples immunothérapies etc donc les minothérapies mais pas que il y a beaucoup de traitement qui sont évalués en ce moment cette intensification va permettre je pense une élargissement des indications de préservation vésicale à la fois d'emblée en combinant la radio chimiothérapie avec cet thérapeutiques innovantes mais aussi en fonction de la réponse au traitement systémique et puisqu'on fait encore pas très bien mais on y vient quand même évidemment c'est une sélection en fonction des marqueurs moléculaires vous avez vu dans la Checkmate 274 que le niveau lumumab il est recommandé uniquement chez les patients qui expriment [ __ ] Alain pour l'air d'affitting il va être recommandé uniquement chez les patients qui présentent des altérations du gène FG FR3 dans l'étude que je vous ai monté de Matt getzky c'est le la charge mutationnelle qui est associée à la réponse au traitement et donc évidemment on va avoir envie de préciser les choses dans les années à venir en fonction de des marqueurs moléculaires je vous remercie

[Applaudissements]